噻蟲嗪中間體3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的合成及液相色譜分析

王軍生 紀烈義 李泱銳

(1.中化河北有限公司，河北 石家莊 050000；2.河北中化滏恒股份有限公司，河北 邯鄲 056000)

噻蟲嗪是作為第二代煙堿類殺蟲劑，其作用機理與吡蟲啉等第一代新煙堿類殺蟲劑相似，可選擇性抑制昆蟲神經系統煙酸乙酰膽堿酯酶受體，進而阻斷昆蟲中樞神經系統的正常傳導，造成害蟲出現麻痹而死亡。噻蟲嗪不僅具有觸殺、胃毒、內吸活性，而且具有更高的活性、更高的安全性、更廣的活性譜，是取代那些對哺乳動物高毒、有殘留和造成環境問題的有機磷類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類、有機氯類殺蟲劑的最佳品種之一[1]。

3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪(簡稱噁二嗪)是合成噻蟲嗪的重要中間體，且其合成及分析方法報道較少。本文著重介紹了該化合物的合成工藝及色譜分析方法。

根據文獻[2]報道以及企業實際生產情況，3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的收率較低，且穩定性較差，增大了原藥噻蟲嗪的生產成本，因此，對其合成工藝進行了著重研究。該反應方程式為：

為了有效優化3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的生產工藝，對其反應機理進行了分析研究。該反應的機理可能為[1,2]：

從反應機理來看，主要分為兩步：親電加成反應和醚化反應。親電加成反應主要是在酸的催化下，甲醛羰基質子化成為碳正離子后，進攻甲基硝基胍氨基上孤對電子而發生親電反應，生成含有兩個羥基的過渡態；過渡態中的兩個羥基在酸催化下發生脫水反應而成環醚。整個反應過程中，每步的反應都是酸催化下的可逆反應，因此溶劑與催化劑的選擇、工藝條件對這個反應至關重要。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

1.1.1儀器

美國Agilent 1200液相色譜儀:配有Agilent G1310A單元泵，Agilent G1314B檢測器，Agilent TC-C18(2) 5 μm 4.6*250 mm 色譜柱。

1.1.2試劑

甲基硝基胍，白色粉末，含量98 %；乙酸水溶液，配制，含量85%；磷酸，分析純，99%；多聚甲醛，化學純，含量96%；濃硫酸，化學純，98%；鹽酸，化學純，36%；30%氫氧化鈉溶液，工業級。

1.2 3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的合成

42.5 g甲基硝基胍，27.0 g多聚甲醛，適量催化劑溶于100 mL乙酸溶液中，升溫至80 ℃，攪拌12 h左右，經液相檢測甲基硝基胍歸一含量低于2.0%時，停止反應。旋轉蒸發儀上盡可能蒸干乙酸溶液，剩余物加入30%氫氧化鈉溶液調節pH至5.0，冷卻，抽濾，水洗，烘干，得產品51.0 g，收率為87%，含量98%以上。

1.3 3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的分析

液相色譜分析條件：流動相為V甲醇∶V水=8∶92，流速為1.0 mL/min，柱溫溫度為25 ℃，檢測波長：220 nm。所取反應液由乙腈溶液稀釋后進樣，進樣量25 μL。

2 結果與討論

2.1 3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的合成工藝優化

文獻中報道的方法主要有兩種，一是以甲酸為溶劑、以甲醛水溶液為反應物[3]，另一種是以乙酸為溶劑、以多聚甲醛為反應物[4]。實驗表明以甲酸為溶劑、以甲醛水溶液為反應物時反應不完全，而且收率較低。而乙酸水溶液為溶劑、以多聚甲醛為反應物時得到的結果較為理想，本文以此為基礎進行了工藝研究。

2.1.1催化劑對反應的影響

在250 mL三口燒瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，24.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，等摩爾氫原子數的不同酸性催化劑，升溫至85 ℃，攪拌10 h左右，經液相檢測甲基硝基胍、噁二嗪歸一含量，考察結果如表 1 所示。

表1 不同催化劑對反應的影響Table 1 Effect of different catalysts on the reaction

由表 1 可知，其中濃硫酸催化活性優于鹽酸，可能是由于鹽酸體系含水量較多，不利于反應進行；另外，磷酸收率高于硫酸，主要由于磷酸更易催化醚化反應的進行。

2.1.2溫度對反應的影響

在250 mL三口燒瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，24.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化當量磷酸，升溫至一定溫度，攪拌10 h左右，經液相檢測甲基硝基胍、噁二嗪歸一含量，實驗結果如圖 1 所示。

圖1 溫度對反應的影響Fig 1 Effect of temperature on the reaction

由圖1可得該反應在低于60 ℃下基本不能進行；隨著溫度的升高，多聚甲醛水解較快，產生單個甲醛分子，而快速發生反應；但溫度過高時，多聚甲醛水解過快，同時甲醛分子揮發較多，降低了甲醛的利用率，從而降低了噁二嗪收率。多組的平行反應表明，反應溫度位于80 ℃時，噁二嗪收率最高。

2.1.3多聚甲醛用量對反應的影響

在250 mL三口燒瓶中，加入42.5 g甲基硝基胍，一定量多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化當量磷酸，升溫至80 ℃，攪拌10 h左右，經液相檢測甲基硝基胍、噁二嗪歸一含量，實驗結果如圖2所示。

圖2 多聚甲醛質量對反應的影響Fig 2 Effect of paraformaldehydequality on the reaction

由圖2可知，隨著多聚甲醛用量的加大，噁二嗪收率逐步提高；當多聚甲醛用量大于27.0 g時，噁二嗪收率達到最高并趨于穩定。因此多聚甲醛投料量為27.0 g，即2.5倍反應當量時，為最佳投料量。

2.1.4時間對反應的影響

在250 mL三口燒瓶中，加入42.5g甲基硝基胍，27.0 g多聚甲醛，100 mL乙酸溶液，催化當量磷酸，升溫至80 ℃，攪拌反應一段時間，經液相檢測甲基硝基胍、3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪歸一含量，實驗結果如圖 3 所示。

圖3 時間對反應的影響Fig 3 Effect of reaction time

由圖3可知，該反應在反應初期，反應速度較快，隨反應進行反應速度逐漸減慢，且甲基硝基胍在體系內含量變化規律是先下降后略升高，噁二嗪在體系內的含量變化規律為先升高后略下降；這說明，反應時間過渡延長，會造成噁二嗪的少量分解。并且在12 h時，甲基硝基胍含量最低，噁二嗪含量最高。因此，在此條件下的最佳反應時間為12 h。

2.2 3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的分析

由于該反應體系中溶劑、原料、產物、副產等在液相色譜中難以分離，不易進行終點判定，因此本文對其分析方法進行了大量研究，確定液相色譜條件：流動相為V甲醇∶V水=8∶92，流速為1.0 ml/min，柱溫溫度為25 ℃，檢測波長：220 nm[5]，甲基硝基胍含量低于2.0%時為反應終點。實際液相色譜如圖4所示：

圖4 反應液相色譜圖Fig 4 Liquid chromatogram注：1：乙酸，2：甲基硝基胍，3：噁二嗪。

3 結 論

經過對噻蟲嗪重要中間體3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1,3,5-噁二嗪的合成工藝進行研究，最終確定該工藝最佳反應條件為：以

85%乙酸溶液100 mL為溶劑，以磷酸為催化劑，甲基硝基胍42.5 g，多聚甲醛27.0 g，反應溫度為80 ℃，反應時間為12 h；反應完畢后進行蒸餾、中和、過濾、水洗、烘干等步驟，噁二嗪收率可以達到87%，含量達到98%以上，且蒸餾回收的乙酸溶液經過重新配制后，可以重復使用，有效降低成本；并建立了液相色譜分析方法，可準確判定其反應終點，對于工業生產具有重要意義。

[1] 楊浩, 噻蟲嗪合成工藝研究[D], 沈陽化工研究院, 2005.

[2] Thomas Rapold，Gattfriedseifert，Marcel senn. Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity [P]. US2004054189.

[3] 程霞編譯．第二代新煙堿類殺蟲劑噻蟲嗪的開發[J]．世界農藥，2001,33(4)：17～25．

[4] Kern N.Multi-stage production of 3-Alkyl-N-nitro -4H-1,3,5-oxadiazine-4-iminecompounds from alkylamine and nitric acid via alkylammonium nitrate, alkylguanidinenitrate and alkylnitroguanidine[P]. DE19947332 .

[5] 孫寧寧，孫克，等。噻蟲嗪分析方法述評[J].農藥，2012,51(11)：855～857.