病態竇房結綜合征的病因及藥物治療研究進展

戴亞楠，趙翠萍

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心血管內科，哈爾濱 150000)

病態竇房結綜合征(sick sinus syndrome, SSS)是指由于竇房結病變導致其功能減退，并誘發多種心律失常的臨床綜合征。其發病率隨年齡的增加而增加，并與一些心血管危險因素相關[1]。目前電子起搏器技術的應用使SSS的死亡率有所下降，但電子起搏器屬于有創傷操作且價格昂貴，不能廣泛應用于臨床。據研究，及時有效的藥物治療如人參有效成分的及時應用可延緩病情進展，甚至可免于安裝起搏器治療[2]。然而藥物治療SSS的研究較少，臨床上SSS又常合并多種疾病，其診斷及治療給臨床醫師帶來了較大挑戰。本文擬對SSS的發病機制、病因及治療藥物相關文獻作一總結，希望對臨床診療SSS及相關用藥提供科學依據。

1 SSS發病機制

竇房結是哺乳動物心臟正常起搏點，近年來心肌電生理學研究認為，竇房結內的起搏細胞是發動激動及自動緩慢除極的關鍵，其中P細胞是心臟中最高的起搏組織。當機體竇房結發生諸如缺血、炎癥或纖維化病變時，竇房結內的起搏細胞將被破壞，細胞能量代謝改變，竇房結功能也隨之下降，最終心率變慢。而維持正常心臟功能，不僅需要竇房結起搏功能，還需要心臟電生理傳導系統及心房肌發揮重要作用。自主刺激、缺血或結構重建都可能會損害竇房結的起搏功能，抑制脈沖通過竇房結傳導途徑，使房室傳導節點和專門的心室傳導系統[3,4]受到影響。因此SSS發病的可能機制如下。(1)離子通道的改變。超極化激活的環核苷酸門控通道、鈉離子電壓門控5型通道α亞基-Na+和瞬時受體電位通道等離子通道激活和失活的變化，可導致心律失常[5-7]。(2)竇房結細胞的減少。隨著年齡的增加，竇房結內起搏細胞日益減少，縫隙連接蛋白表達及分布異常、心肌細胞和間質纖維化明顯增加及心臟電重構等[8]一系列心臟結構及電生理改變導致心律失常的病發率和死亡率顯著增加。(3)重塑組織水平機制。如果心律失常持續未經治療，竇房結的結構可以被修改，這種重塑可導致心肌細胞纖維化和電生理學改變甚至凋亡，從而增加緩慢性心律失常的發生風險[9]。

2 SSS病因

2.1 常見病因

(1)竇房結呈現非特異性、退行性、纖維變性是最常見病因，并且部分患者還可累及房室結、希氏束及束支系統，導致全傳導系統疾病。隨著年齡增長，竇房結內逐漸發生纖維化，起搏細胞被纖維組織取代，竇房結的正常功能逐漸喪失。(2)冠心病。研究顯示，有33%的竇房結功能障礙與冠狀動脈疾病有關[10]。因右冠狀動脈的血液供應竇房結，即使是暫時性的血液供應中斷，在缺血或梗死發作期間也會妨礙其功能。急性心肌梗死時特別是下后壁梗死時，可有半數以上患者發生心動過緩。老年患者常見SSS與冠心病兩者并存。(3)心肌病亦是SSS常見病因之一。心肌病的主要病理改變是心內膜及心內膜下心肌間質纖維化，進而導致心肌收縮力降低、心搏量降低及心臟泵血功能障礙，最終會出現緩慢型心律失常甚至心臟驟停。(4)心肌炎。某些病毒及細菌可直接引起心肌細胞的損傷、病變及死亡。病毒或細菌可經血液穿過毛細血管及血管周圍間質進入心肌纖維，在心肌細胞內膜繁殖復制，引起心肌細胞溶解、壞死及單核細胞浸潤等炎癥反應。當侵及竇房結、房室結等傳導系統時可致各種心律失常發生。

2.2 遺傳因素

常染色體隱性疾病常呈現SSS[11]。有研究發現，Klotho基因突變小鼠存在SSS，且Klotho基因的G395A位點多態性和SSS發病相關，G395A多態性是SSS的易感指標[12]。最近的全基因組關聯研究亦證明了MYH6及編碼α-肌球蛋白重鏈的基因與一般群體中的竇房結功能之間具有相關性[13]，提示，遺傳因素是導致SSS的病因之一，但目前針對遺傳因素的研究相對較少，有待進一步探討分析。

3 藥物治療

臨床治療SSS主要包括2個方面：早期藥物治療和中晚期心臟起搏器植入治療。輕度竇緩或竇房結功能異常，且次級起搏點逸搏功能良好、癥狀不明顯者，定期隨診，不需特殊治療；對于有癥狀的心動過緩患者，目前尚無特效治療藥物，可應用常規藥物提高心率，如阿托品、氨茶堿、異丙腎上腺素、煙酰堿、山莨菪堿及喘息定等，改善臨床癥狀并維持心臟供血功能，預防阿一斯綜合征。但上述用藥可引起心悸等不良反應,產生快速型心律失常與緩慢型心律失常之間的用藥矛盾，最終必須進行起搏器治療[14]。近年來有文獻報道人參皂苷和二丁酰環磷腺苷鈣是治療SSS的有效藥物成分，可調節心肌細胞功能及代謝過程，增強心肌對缺血缺氧的耐受性，達到保護心肌的作用，茲分述于下。

3.1 人參皂苷

目前含有人參皂苷的注射液如參麥注射液已廣泛應用于心律失常、充血性心力衰竭、心絞痛及心肌梗死等多種心血管病變。隨著對參麥注射液復雜組分認識的深入，其各種活性成分如人參皂苷Rc、Rg1、Re、Rb2等已備受關注。人參皂苷治療SSS的可能機制如下。(1)影響細胞離子通道。心肌細胞動作電位的產生和擴布是維持心臟正常功能的基礎，而心臟功能失常最重要的病理生理基礎是細胞膜離子通道表達和功能異常。有文獻報道人參皂苷Rc可使心肌細胞動作電位(action potential, AP)的8 項電參數明顯減小，AP發放頻率顯著加快，且對血管內皮細胞給予人參皂苷Rb2后AP活性顯著增強[15]。另外，人參皂苷Rc可通過縮短心肌細胞動作電位時程改善心肌細胞離子通道，使心臟的搏動頻率增加。(2)抗心肌缺血。心肌缺血會導致心臟供氧減少，心肌能量代謝異常，可能對心臟和全身都帶來不利影響。有文獻報道，人參皂苷Re 能明顯對抗心肌缺血時的血壓降低，并明顯增加左室收縮壓及心率，對缺血心肌的舒縮功能有明顯改善作用[16]。人參皂苷Re能增加心臟供氧，改善異常心肌的能量代謝，最終使心臟維持正常傳導功能。(3)保護心肌細胞。人參皂苷Rg1(G-Rg1)對心肌細胞有保護作用，研究證實G-Rg1先激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路中蛋白激酶B的2個磷酸化位點再上調缺氧誘導因子-1及下游保護因子的表達，從而在心肌缺血缺氧誘導的損傷中發揮保護作用[17]。因此G-Rg1可減少心肌細胞凋亡，改善起搏細胞P細胞的功能，進而實現保護心肌細胞的作用。

3.2 二丁酰環磷腺苷鈣

臨床研究發現，心肌缺血和損傷部位的環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)含量降低，而心肌cAMP缺乏是導致心肌收縮力降低的原因之一。cAMP缺乏可引起Ca2+轉運異常，導致心肌舒張功能障礙。二丁酰環磷腺苷鈣作為環磷腺苷化學合成的衍生物，可調節細胞多種功能活動。(1)作為蛋白激酶激活劑，二丁酰環磷腺苷鈣可通過激活蛋白激酶A 與蛋白激酶C來促進蛋白質或蛋白酶磷酸化[18]。(2)作為第二信使,二丁酰環磷腺苷鈣可促進細胞生長，改善竇房結起搏細胞功能，提高心臟起搏強度和頻率，增加心肌供氧并降低其耗氧，改善竇房結細胞缺血缺氧狀態和細胞能量代謝，促進竇房結功能恢復；同時，二丁酰環磷腺苷鈣可擴張外周血管，減少回心血量，減輕心臟前后負荷，增加心排血量，使部分患者免于安裝永久性起搏器治療。Meta分析[19]結果表明，丁二酰環磷腺苷鈣可使治療的有效率明顯增加，顯著改善患者心功能，表現為SSS患者24 h總心率及平均心率增加，竇房結恢復時間及竇房傳導時間縮短，這為臨床治療提供了依據。(3)丁二酰環磷腺苷鈣通過抑制磷酸二脂酶的降解，使心肌細胞收縮期肌漿網內鈣離子釋放，通過多方面調節實現營養心肌細胞、改善心肌缺血、改善心臟泵功能等作用[20]。Yan等[21]研究亦表明，丁二酰環磷腺苷鈣可通過改變心肌細胞外基質減少心肌細胞凋亡，延緩心力衰竭患者心室重構。

另外，徐海明等[22]研究發現，人參果總皂苷聯合二丁酰環磷腺苷鈣可改善緩慢性心律失常患者心功能，抑制細胞凋亡，減緩心室重構，提高運動耐量，并提升平均心室率，改善患者生活質量。而李新軍等[23]研究亦發現，在使用二丁酰環磷腺苷鈣的基礎上聯合參麥注射液后能更好地改善慢性心力衰竭患者的心功能，提高生活質量，但參麥注射液單獨使用不能顯著提升心率且對心肌保護作用有限。因此，聯合用藥治療SSS是否可產生更加積極的作用有待臨床進一步研究。

綜上，SSS由多種生理及病理改變導致，包括起搏功能異常和傳導功能障礙，這種改變主要與離子通道的改變、竇房結細胞減少及組織重塑有關。安裝人工起搏器是目前治療重癥SSS及藥物治療無效時最為有效的方法，而對于早期SSS患者，人參皂苷、丁二酰環磷腺苷鈣或2者聯合應用可通過縮短心肌細胞動作電位時程、增強心肌收縮力、改善心肌缺血等機制達到治療目的，這具有廣泛的應用前景，但仍需進一步循證醫學證據及大規模臨床研究證實。