咳嗽變異性哮喘的中西醫治療進展

官凱悅 程嶺 俞正秋 蔡宛如? 鄧浩然

作者單位：310053浙江中醫藥大學（官凱悅 程嶺 俞正秋）

310005 浙江中醫藥大學附屬第二醫院（蔡宛如）

310007 杭州市丁橋醫院（鄧浩然）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是指以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但存在氣道高反應性的一種特殊類型哮喘［1］。該病臨床主要表現為刺激性干咳，通常咳嗽比較劇烈，夜間及凌晨咳嗽為其重要特征，感冒、異味、灰塵、油煙、冷空氣等容易誘發或加重咳嗽。西醫采用糖皮質激素、茶堿、β2受體激動劑、白三烯拮抗劑等，療效尚可，但西藥不良反應多，且停藥后或遇到致敏源易復發。中醫認為本病屬“咳嗽”、“哮病”范疇，中醫辨證施治療效亦較滿意，且毒副作用小。現就近年來中西醫治療 咳嗽變異性哮喘 的情況綜述如下。

1 西醫研究進展

1.1 西醫病因、發病機制 目前咳嗽變異性哮喘的病因及發病機制尚不明確，大多數學者認為與典型哮喘一致，其病理生理改變也是持續氣道炎癥反應和氣道高反應，感染、遺傳、環境與理化因素是其發病的誘因，病毒感染造成氣道組織損傷，使迷走神經纖維暴露，膽堿能神經纖維致敏，一旦受刺激可引起支氣管平滑肌反射性增強，從而引起局部小氣管收縮，刺激末梢咳嗽感受器，直接引起咳嗽反射，因而可沒有喘息癥狀和體征。GINA（global initiativefor asthma）中提出咳嗽變異性哮喘是典型支氣管哮喘的一種特殊形式，或者是其發展過程中的一個階段，不同點在于其疾病發展過程中氣道逆狹窄的程度不同，故臨床表現各有所不同。發病機制方面，目前普遍認同的觀點有：（1）氣道慢性炎癥： 咳嗽變異性哮喘是由炎性細胞和炎性介質參與的慢性氣道非特異性炎癥。輔助性T淋巴細胞2種亞型 TH1、TH2比例失衡（TH1/TH2），尤以TH1下降，可導致大量炎性介質生成，造成慢性氣道炎癥。（2）氣道重塑：長期反復的炎癥又引起氣道的高反應和纖維組織反復的損傷和修復，繼而導致氣道重塑，表現為基底膜增厚，杯狀細胞增多，血管增生。咳嗽變異性哮喘氣道重構類似于典型哮喘，以上皮下層增厚為主要表現，但其氣道重構程度較輕。（3）變應原致敏：在咳嗽變異性哮喘發病過程中，IgE介導的I型變態反應有著重要的作用。有研究［2］表明咳嗽變異性哮喘患兒皮膚點刺試驗有較高陽性檢出率，血清總IgE水平較健康兒童高，提示咳嗽變異性哮喘與變應因素密切相關。（4）氣道高反應性：咳嗽變異性哮喘發生的病理生理基礎為氣道高反應性。（5）咳嗽受體分布：咳嗽變異性哮喘炎癥主要發生在咳嗽受體分布較多的大氣道，炎癥介質的化學刺激和支氣管收縮致氣道機械性變形的物理刺激，均可作用于大氣道的咳嗽受體。

1.2 西醫治療 咳嗽變異性哮喘治療原則與典型哮喘相同，常規用藥包括支氣管擴張劑、吸入型糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑和抗組胺藥物等。我國的咳嗽指南［1］推薦大多數咳嗽變異性哮喘患者吸入小劑量糖皮質激素聯合支氣管舒張劑（β2受體激動劑）即可。目前臨床最常用的西藥歸納為這幾類：（1）支氣管擴張劑：主要是β2受體激動劑（長效，短效）：通過藥物作用于呼吸道平滑肌受體上，經G蛋白耦聯機制激活血管平滑肌的腺苷酸環化酶，以及減少炎性介質釋放并抑制乙酰膽堿（Ach）的釋放從而松弛氣道平滑肌緩解呼吸道張力，但長期使用β2受體激動劑會增加心血管疾病發生的風險，必須予以重視。（2）糖皮質激素：是一種較強的抗炎、抗過敏劑，且在松弛氣道平滑肌方面起作用，效果明顯，故在臨床中應用廣泛。研究顯示激素吸入治療，可以使咳嗽癥狀得到有效控制，防止出現氣道阻塞、氣道重構或喘息，同時減少全身激素使用的不良反應。學者Fujimura M［3］通過回顧性分析發現，咳嗽變異性哮喘患者通過長期吸入糖皮質激素療效明確，不僅可以減少患者的氣道炎癥，還能減輕患者的氣道高反應性，從而減少咳嗽變異性哮喘發展為典型哮喘的概率。陶瑩等［4］通過對照觀察，發現吸入布地奈德與吸入異丙托溴銨相比，前者可縮短咳嗽變異性哮喘患者住院時間、氣喘緩解時間、咳嗽消失時間、哮鳴音消失時間（P＜0.05）。但也有研究表明［5］，應用糖皮質激素治療期間哮喘癥狀和肺功能明顯改善，但在停藥后 1 年，療效隨著糖皮質激素的停用而逐漸減弱。（3）茶堿類藥物：氨茶堿能夠抑制多種炎性反應，發揮明顯抗炎、抗過敏等功能。學者通過隨機對照研究，發現抗生素聯合氨茶堿組治療咳嗽變異性哮喘總有效率明顯提高，但影響茶堿代謝因素多，超劑量易出現惡心嘔吐、心律失常、血壓下降及多尿等不良反應，是否可長時間使用目前尚無明確意見。（4）白三烯受體拮抗劑：如孟魯司特鈉，有解痙及抗炎作用。豚鼠試驗發現孟魯司特鈉能減少吸入抗原引起的咳嗽，顯著減少支氣管肺泡灌洗液中的細胞總數，提示半胱氨酰白三烯可能作用于支氣管收縮和氣道炎癥，減少抗原誘導的咳嗽變異性哮喘。寧偉明等［6］治療咳嗽變異性哮喘采用孟魯司特鈉聯合沙美特羅，總有效率高達94.1%，療效顯著。但對其能否有效地預防咳嗽變異性哮喘遠期復發，仍缺乏長期隨訪數據。（5）抗過敏和肥大細胞穩定劑：具有膜穩定作用，可阻止肥大細胞脫顆粒，抑制組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素等遞質的釋放，從而防止或減輕支氣管平滑肌痙攣。常用的藥物有酮替芬、西替利嗪和氯雷他定等。

2 中醫研究進展

2.1 中醫病因病機 咳嗽變異性哮喘的病名在中醫典籍中未曾出現，但從臨床表現來看，患者以反復發作性干咳為特點，咽癢，呈現劇烈嗆咳，咳少量痰或無痰，可伴氣短，晝輕夜重，相關中醫醫籍中有類似的記載，如“風咳”、“痙咳”、“干咳”、“頑咳”等，故咳嗽變異性哮喘當屬中醫“咳嗽”的范疇。有關咳嗽變異性哮喘病機的認識，各醫家見解雖不盡相同，但由于其病程日久、反復發作，故“正虛邪實”則是其最基本的病理機制。（1）外邪侵襲：羅社文等［7］認為本病病因病機為外感失治、邪郁肺絡、肺氣失宣、氣道攣急所致，以風邪犯肺為核心。武慧等［8］認為 咳嗽變異性哮喘 多因外感失治或調治不當，導致邪閉于內，伏于肺臟，凝煉為痰，偶遇外邪，觸發伏痰，痰氣交阻，肺氣郁閉，宣降失常，氣道攣急而發病。（2）內外合邪：駱洪道［9］認為 咳嗽變異性哮喘 的病因病機在于內有不足，外邪犯肺，肺氣上逆而致咳，邪戀不解，由經入絡，由氣入血，痰瘀交結，肺不得寧，久咳傷腎，再則衛表失固，營衛失調，易致風邪所湊，終致新舊之邪交合，痰瘀互結，肺腎兩虛而致病。（3）邪自內生：張趁英等［10］認為本病為內因所致，是內風走竄引動肝風，久則傷腎，腎氣虛弱，腎不納氣，故喘，為正虛邪實，屬陰。李立新［11］認為患者多為痰積內蘊體質，常因過食肥甘生冷，形成食積，或停滯中脘，氣滯濕生，上貯于肺，或化熱生痰，上犯于肺，或積于大腸，使腑氣不通，最后均影響肺的宣降功能，導致咳嗽。

2.2 中醫治療 （1）辨別證型治療：張忠德［12］將本病分為以下證型：風邪犯肺，表現為氣急，用藥以紫蘇葉、紫蘇子、炙枇杷葉、地龍、蟬蛻、僵蠶、五味子等為主；風寒郁肺，怕冷、氣逆，治之以炙麻黃、細辛、橘紅、炙枇杷葉、荊芥、防風、前胡等；肺腎不足，表現為久咳、虛咳，當以前胡、紫蘇葉、百部、菟絲子、牛膝、山茱萸等治療；肝郁氣逆、陰虛血燥的，方中予黃芩、厚樸、枳實、杏仁、浙貝母、柴胡等藥物。孫建［13］歸納了中醫治療咳嗽變異性哮喘 6種方法：利咽法、解痙法、降肺法、開郁法、潤燥法、補益法，歸根究底，皆與風、痰、燥、虛相關，如止嗽散加減疏風利咽：麻黃、荊芥、蟬衣、鉤藤、全蝎等宣肺解痙；蘇子降氣湯降氣化痰；開郁降氣以半夏厚樸湯或五磨飲子化裁；用清燥救肺湯、麥門冬湯養陰潤燥；以補肺湯、保真湯益氣養陰等等。另外，也可以采取冬病夏治、中藥膏方等綜合治療，這在一定程度上可以改善患者體質，增強患者的免疫功能，提高療效，改善患者生活質量。朱紅云［14］認為解痙平喘是緩解咳嗽變異性哮喘的根本方法，同時根據病情，痰多者除根需化痰，病久血瘀者需要活血，同時予以解表，未發作的時候需治未病。（2）從臟腑論治：“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”。張燕萍等［15］認為本病病位在氣管、咽喉及肺絡同時受邪；其病因病機為風邪犯肺，導致肺氣失宣、肺管不利、氣道攣急，治療上以疏風宣肺、解痙止咳為原則。祁海燕等［16］認為咳嗽變異性哮喘的治療當以治肺在先，兼顧脾、腎，一般以疏風宣肺、健脾祛痰、益氣養陰為主方。王來群［17］認為肺主肅降而肝主升發，肝氣郁結，失其疏泄之能，會影響肺的宣降功能，使肺氣上逆而致咳嗽，用解郁化滯散治療咳嗽變異性哮喘98例，總有效率95.9%。唐百冬等［18］提出補腎藥物可增強免疫功能，具有抗感染及提高自身免疫的作用，故在治療咳嗽變異性哮喘時運用補腎扶正的方法，采用補腎宣肺方。

綜上所述，目前對咳嗽變異性哮喘的發病機制，一般認為是以嗜酸性粒細胞為主參與的氣道慢性炎癥，其診斷常依賴于支氣管激發試驗或舒張試驗。西醫治療常采用糖皮質激素、β2受體激動劑、茶堿等緩解病情，療效尚可，但存在一定副作用，停藥易復發。中醫通過整體調理和辨證施治，在治療本病上優勢明顯，治愈緩解率高，復發率低，可以彌補西醫治療的不足，但是中醫治療上多是根據經驗選方治療，目前在診治標準和治療方案上尚未形成統一的理論體系，有待進一步研究完善。