經顱直流電刺激技術及其在腦卒中運動功能康復中的應用

薛翠萍，郄淑燕

經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一種非侵入性的，利用恒定、低強度直流電(1～2mA)調節皮質神經元活動的技術。于1960年開始應用于心理學研究[1]，1998年Prior等[2]發現，微弱的tDCS可以引起皮層雙相、極性依賴性的改變，隨后有研究證實了這一發現[3]，從而為tDCS在神經疾病中的臨床研究拉開了序幕。本世紀，tDCS技術在卒中康復領域中的應用逐漸得到推廣。研究發現，tDCS對于腦卒中后肢體運動障礙、認知障礙、失語癥以及老年癡呆、帕金森病等都有不同的治療作用，是神經康復領域一項非常有發展前景的無創性腦刺激技術。另有研究證實，tDCS聯合康復治療共同使用可以提高常規康復治療的效果[4]。近年來腦卒中發病率逐年上升，且運動障礙嚴重影響患者生活質量，阻礙患者回歸家庭、回歸社會的進程。本文將對tDCS在卒中患者運動功能康復中的研究進展予以綜述。

1 tDCS的作用機制和臨床應用的安全性

1.1 tDCS作用機制研究 tDCS刺激裝置由陽、陰極兩個表面電極組成，通過軟件設置輸出的刺激類型，以微弱極化直流電作用于大腦皮質。由于其成本低、應用便捷、尺寸較小，在康復領域得到廣泛應用。與其它非侵入性腦刺激技術如經顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)不同，tDCS不是通過閾上刺激引起神經元放電，而是通過調節神經網絡的活性而發揮作用[5]。在神經元水平，tDCS的基本機制是依據刺激的極性不同引起靜息膜電位超極化或去極化的改變。陽極刺激通常使皮質的興奮性提高，陰極刺激則降低皮質的興奮性[3]。膜電位極化的改變是tDCS刺激后即刻作用的主要機制。

然而，除了即刻作用外，tDCS同樣具有刺激后效應。Nitsche等[6]報道，單次治療刺激結束后皮質興奮性的改變可持續達1h，并且運動誘發電位(Motor Evoked Potential，MEP)檢測也發現陽極刺激促進皮質興奮達90min，陰極刺激能抑制皮質興奮60min。進一步的研究證實，tDCS除了改變膜電位的極性外，還可以調節突觸的微環境[7]，如改變N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的活性，從而起到調節突觸可塑性的作用。皮層興奮性的調節在tDCS 刺激時依賴膜極化的水平，而刺激結束后的后效應作用主要是由于皮層內突觸活性的變化。

tDCS還可能通過其它方式發揮作用。對周圍神經及脊髓進行tDCS的實驗發現[8-9]，tDCS可以使刺激電極下蛋白質通道的密度發生暫時性改變。Rango等[10]應用MRI掃描成像發現，tDCS陽極刺激后腦內肌醇明顯增加，而NMDA沒有明顯變化，推測tDCS可以通過神經-化學性改變發生作用。

也有研究也對tDCS的間接作用進行了觀察。研究發現，tDCS可以調節遠隔皮層及皮層下區域興奮性。研究顯示tDCS 陽極刺激前運動皮層區可影響有連接的遠隔皮層區域興奮性變化[11]，tDCS 刺激左半球M1 區不僅影響參與產生MEP的皮質脊髓環路，而且通過抑制性中間神經元調節對側半球的經胼胝體抑制[12]。

1.2 tDCS臨床應用安全性研究 tDCS的安全性與電流的強度、刺激時間和電極片的大小有關，這是影響療效的決定性因素。目前tDCS刺激器通常使用鋰離子電池供電，輸出小于2mA的恒定電流，刺激電極使用等滲鹽水明膠海綿電極，最大57uA/cm2，刺激時間設置為20min[13]。有研究應用MRI成像觀察安全模式下tDCS刺激后大腦的變化，發現大腦并沒有出現組織水腫、血腦屏障失衡等現象[14]。只有一項研究記錄了2例不良事件[15]：頭痛(陽極刺激)和頭暈(陰極刺激)，10次強度為2mA的tDCS已達到患者耐受閾值。迄今為止，尚未有tDCS誘發癲癇的報道。但以下情況應禁忌進行tDCS治療：使用植入式電子裝置；顱內有金屬植入器件：生命體征不穩定；孕婦、兒童；局部皮膚損傷或炎癥；有出血傾向；有顱內壓增高；存在嚴重心臟疾病；急性大面積腦梗塞；癲癇;治療區域有帶金屬部件的植入器;刺激區域有痛覺過敏。

電極的放置位置對于電流的空間分布及電流方向至關重要。常用的刺激電極面積為20～35mm2，其目的為盡量使刺激局限化，較大面積的電極可以使電流密度下降，從而保證刺激的安全性[16]。另外，表面電極的面積影響tDCS的作用療效[17-18]。例如，增加參考電極的面積同時減少刺激電極的面積可以增加局部的治療作用，增加電極間的距離可以提高流向大腦的電流量以及電流的深度。綜上所述，tDCS可以潛在的影響神經網絡功能，可通過調節刺激電極面積大小、電極間距離來提高治療安全性。

2 tDCS在腦卒中運動功能康復中的應用

近年來，許多研究聚焦于tDCS對皮層興奮性的調節作用，熱點領域為卒中后肢體運動功能的康復。大腦兩半球運動皮質神經元興奮性是均衡的，每一個處于活躍狀態的初級運動皮質都會通過胼胝體路徑抑制對側半球初級運動皮質并且阻止鏡像運動的發生。腦卒中后，這種相互的經胼胝體抑制變得不均衡。目前兩種tDCS模式用于腦卒中患者運動的康復研究：陽極刺激損傷側M1區，陰極放在對側眼眶上緣，提高其興奮性；陰極刺激未損傷側M1區，陽極放在對側眼眶上緣，降低其興奮性。也有部分研究者開始探討雙側tDCS聯合刺激(即陽極放在損傷側M1區，陰極放在未損傷側M1區)、extracephalic刺激模式(陽極放在損傷側運動皮層,陰極放在對側三角肌，目的是上調損傷周圍區域的興奮性)或tDCS與其他康復技術聯合應用的臨床療效[19]。

2.1 陽極tDCS與卒中后肢體功能康復 已有許多研究探討了陽極tDCS(anodal tDCS, a-tDCS)在卒中康復中的作用。Dumont等[20]對一例慢性卒中患者進行20min、2mA的tDCS聯合運動平板訓練，t-DCS放置于損傷側運動皮層，發現訓練后可減少重心前后搖擺幅度(6.18%)、位移軌跡(3.3%)和搖擺速度(3.3%)。同樣，一項關于亞急性期卒中后運動恢復的研究[21],發現對10例梗死后約12周的卒中患者損傷側運動皮層區進行20min的a-tDCS后，患者的運動功能出現了明顯的改善，手的運動速度在刺激后30min仍有持續改善，BBT測試(Box and Block test)的改善可維持到刺激后60min。Satow[22]對a-tDCS聯合神經肌肉電刺激進行了單病例報道，研究發現兩項訓練結合可以提高計時“起立-行走”測試和10m步行測驗的成績，并且可保持到訓練后1個月。上述研究均發現陽極tDCS可以促進患者肢體功能恢復。

a-tDCS在卒中后不同時間段的治療作用不同，而且a-tDCS如果避開卒中后急性期可能會有更好的治療作用。動物實驗發現大鼠缺血性損傷后1周行a-tDCS較損傷后1d功能恢復更為顯著[23]。人類研究也表明，對急性卒中患者進行a-tDCS對于功能改善無明顯作用；而在亞急性期(發病3d～2周)對運動功能的恢復有益[24]。Rossi等[25]探討在損傷側進行a-tDCS對于急性卒中患者的安全性和臨床療效，25名急性卒中患者在卒中后第2天即開始接受M1區每周5次的a-tDCS(2mA，20min)，偽刺激組放置于M1區的電極無電流刺激，結果表明，a-tDCS應用于卒中急性期是安全的，但與偽刺激組比較功能改善不明顯。2013年一項Meta分析納入了8個有關試驗[26]，分析結果顯示與治療前或偽刺激相比，a-tDCS治療后上肢功能評分明顯改善，從而肯定了a-tDCS對慢性卒中患者上肢運動功能恢復的作用。上述研究表明，在卒中后亞急性期或慢性恢復期應用a-tDCS可能更有利于卒中后神經重組。

2.2 陰極tDCS與卒中后肢體功能康復 由于半球間抑制作用的存在，未損傷側半球的興奮性同樣可以影響卒中患者的運動恢復。研究證實，陰極tDCS(cathodal tDCS，c-tDCS)可以降低未損傷側皮層的興奮性，從而通過下調對側抑制通路對同側半球的抑制、增加特定腦區域半球間連接而發揮作用[27]。有研究對12例皮層下卒中患者應用c-tDCS，評估其對未損傷側運動皮層的作用[28]，評價指標為癱瘓側手復雜的手指運動能力。研究者發現c-tDCS可以使運動技能的獲得能力明顯提高，運動能力的改善與tDCS誘導的皮層內抑制的改變明顯相關。近來一項研究評價了c-tDCS聯合虛擬現實訓練對亞急性期卒中患者上肢功能的影響[29]，將59例患者分為陰極刺激組、虛擬現實訓練組、陰極刺激聯合虛擬現實訓練組。結果顯示陰極刺激聯合虛擬現實訓練組較其它兩組對上肢功能提高更明顯，因此認為這種聯合療法對卒中后康復更有益。Uehara等[30]也發現患側c-tDCS通過選擇性抑制拮抗肌興奮性，提高肌肉間協同作用，從而提高運動功能。動物實驗模型也探討了c-tDCS的作用，對12只腦缺血大鼠進行c-tDCS，發現c-tDCS能夠減少梗死面積，從而對腦卒中急性期的大鼠提供神經保護[31]。

除此之外，也有研究探討c-tDCS刺激小腦對運動功能的影響。Gironell等[32]研究tDCS對特發性震顫的作用，對10例特發性震顫患者小腦進行陰極tDCS刺激(2mA，20min，連續10d)，分別在刺激前、刺激結束5min后、刺激結束后30min對患者進行評估，有研究證實小腦病變是造成特發性震顫的因素之一，但該研究沒有發現陰極刺激小腦可以改善特發性震顫癥狀。盡管如此，該研究開辟了對小腦進行tDCS改善運動障礙的新途徑，該研究為患者的康復提供了新的干預措施。

有研究發現，c-tDCS療效與卒中程度相關[33]，研究對象為12例伴有不同程度上肢功能障礙的皮層下卒中患者，所有患者均進行MRI檢查以評價損傷程度及內囊后肢皮質脊髓束的完整性，c-tDCS刺激部位為損傷對側M1區。研究發現，c-tDCS僅在輕度損傷的卒中患者中選擇性提高上肢近端肌肉的控制能力，在中度至重度損傷患者中則會加重損傷程度。朱毅等[34]對10篇有關c-tDCS改善腦卒中患者上肢功能障礙的研究進行Meta分析，發現沒有證據顯示c-tDCS比偽刺激更有效地改善腦卒中患者上肢運動功能障礙。但該分析沒有對不同病程的病例進行研究，且因研究數量有限，數據并沒有采用漏斗分析，因此未來需要開展大樣本、多中心試驗設計更完善的高質量隨機對照研究來進一步驗證c-tDCS對腦卒中患者上肢障礙的康復效果。

2.3 陽極和陰極tDCS對卒中后肢體功能的療效對比 有研究者比較了a-tDCS和c-tDCS對卒中患者的療效，但結論不一。如Kim等[35]對18例亞急性卒中患者進行研究，將患者分為陽極刺激組、陰極刺激組和偽刺激組，均進行10d的tDCS治療。結果發現刺激后陰極刺激組Fugl-Meyer運動功能評分較另外兩組提高更明顯，而Rocha S等[36]對21例慢性期卒中患者上肢功能進行研究，患者隨機分為陽極刺激組、陰極刺激組和偽刺激組3組，分別在訓練前、訓練后即刻、訓練后一個月進行運動功能評分。結果發現訓練前后即刻相比，陽極刺激、陰極刺激組均可觀察到運動功能的提高，但訓練后一個月只有陽極刺激組可觀察到運動功能提高，研究結果表明陽極刺激對慢性中風患者運動功能恢復影響更大。上述研究表明tDCS可以提高患者運動功能，但是對運動功能恢復的療效持續時間、療效隨時間變化規律尚無報道，建議后續研究對訓練后1個月、2個月、6個月進行對比，觀察療效變化規律，指導臨床工作中tDCS的應用時間。陰、陽極刺激療效不同考慮與卒中后不同時期神經網絡活性不同有關，Kim等[35]針對亞急性期患者進行研究，而Rocha等[36]是針對慢性期患者進行研究?？赡艿脑蚴莵喖毙云诨颊邠p傷對側大腦皮層活性異常增高占主導，而慢性期患者損傷側大腦皮層活性降低為主。

2.4 陰極和陽極tDCS聯合應用與卒中后肢體功能康復 部分研究者探討了雙側聯合tDCS對卒中后運動功能的作用：陽極tDCS作用于損傷側區域，而陰極tDCS置于未損傷側對應區域。有研究顯示，對19例中至重度卒中患者雙側半球聯合應用tDCS，可提高手功能的精確性與靈活性[37]。聯合應用的療效也在其他研究中得到證實[38]，該研究中聯合應用tDCS可以提高患者閱讀與書寫能力，從而提高患者日常生活溝通能力，對患者運動功能及認知功能恢復產生積極影響。由此可見陰極和陽極tDCS聯合應用可以有效的提高患者康復效果。近來，一項對照研究探討了多次雙側tDCS聯合PT和OT訓練的治療作用[39]，中至重度偏癱的卒中患者接受了1組連續5d的聯合干預治療，研究發現，雙側tDCS組較偽刺激組運動功能恢復更明顯，在治療停止1周后作用仍持續存在。這些研究者繼續對該組患者進行研究，探討第2組連續5d的雙側tDCS治療聯合康復訓練的效果[40]，研究發現，第2組治療效果盡管較第1組的治療效果要弱一些，但仍表現出了顯著的功能進展。Lee等[41]對比了雙側tDCS與單側應用tDCS對失語癥的作用，發現雙側刺激較單側對失語癥患者更有效。但雙側tDCS較單側刺激對運動功能恢復是否更有效尚無報道。雙側tDCS的作用可能通過調節雙側半球間競爭而實現[42]。然而，到目前為止，其確切的生理學機制仍不明確，尚需進一步研究以更好地理解半球間的交互作用，以及如何利用這種機制以優化tDCS和運動治療的治療參數。

3 展望

綜上所述，tDCS作為一種無創性刺激技術對卒中后患者的肢體運動功能產生了積極作用，能夠一定程度上提高患者康復效果，但作用大小與刺激方式、不同損傷程度、病程等有密切關系，未來需開展大樣本、多中心試驗來進一步探討tDCS在腦卒中患者康復中的刺激方式、應用范圍、參數設置等，相信隨著科學技術的發展，tDCS技術的臨床應用也會逐漸完善，為卒中患者提供新的治療思路。

【參考文獻】

[1] Redfearn JW, Lippold OC, Costain R. A preliminary account of the clinical effects of polarizing the brain in certain psychiatric disorders[J]. Br J Psychiatry, 1964,110(469):773-785.

[2] Priori A, Berardelli A, Rona S, et al. Polarization of the human motor cortex through the scalp[J]. Neuroreport, 1998,9(10):2257-2260.

[3] Nitsche M A, Paulus W. Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation[J]. J Physiol, 2000,527( Pt 3):633-639.

[4] Mortensen J, Figlewski K, Andersen H. Combined transcranial direct current stimulation and home-based occupational therapy for upper limb motor impairment following intracerebral hemorrhage: a double-blind randomized controlled trial[J]. Disabil Rehabil, 2016,38(7):637-643.

[5] Priori A, Hallett M, Rothwell J C. Repetitive transcranial magnetic stimulation or transcranial direct current stimulation?[J]. Brain Stimul, 2009,2(4):241-245.

[6] Nitsche M A, Liebetanz D, Antal A, et al. Modulation of cortical excitability by weak direct current stimulation--technical, safety and functional aspects[J]. Suppl Clin Neurophysiol, 2003,56(2):255-276.

[7] Stagg C J, Best J G, Stephenson M C, et al. Polarity-sensitive modulation of cortical neurotransmitters by transcranial stimulation[J]. J Neurosci, 2009,29(16):5202-5206.

[8] Ardolino G, Bossi B, Barbieri S, et al. Non-synaptic mechanisms underlie the after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain[J]. J Physiol, 2005,568(Pt 2):653-663.

[9] Cogiamanian F, Vergari M, Pulecchi F, et al. Effect of spinal transcutaneous direct current stimulation on somatosensory evoked potentials in humans[J]. Clin Neurophysiol, 2008,119(11):2636-2640.

[10] Rango M, Cogiamanian F, Marceglia S, et al. Myoinositol content in the human brain is modified by transcranial direct current stimulation in a matter of minutes: a 1H-MRS study[J]. Magn Reson Med, 2008,60(4):782-789.

[11] Boros K, Poreisz C, Munchau A, et al. Premotor transcranial direct current stimulation (tDCS) affects primary motor excitability in humans[J]. Eur J Neurosci, 2008,27(5):1292-1300.

[12] Lang N, Nitsche M A, Paulus W, et al. Effects of transcranial direct current stimulation over the human motor cortex on corticospinal and transcallosal excitability[J]. Exp Brain Res, 2004,156(4):439-443.

[13] 錢龍, 吳東宇. 經顱直流電刺激在腦損傷臨床中的應用[J]. 中國康復醫學雜志, 2011,26(9):878-881.

[14] Nitsche M A, Niehaus L, Hoffmann K T, et al. MRI study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex[J]. Clin Neurophysiol, 2004,115(10):2419-2423.

[15] Kim D Y, Lim J Y, Kang E K, et al. Effect of transcranial direct current stimulation on motor recovery in patients with subacute stroke[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2010,89(11):879-886.

[16] Nitsche M A, Liebetanz D, Lang N, et al. Safety criteria for transcranial direct current stimulation (tDCS) in humans[J]. Clin Neurophysiol, 2003,114(11):2220-2222, 2222-2223.

[17] Been G, Ngo T T, Miller S M, et al. The use of tDCS and CVS as methods of non-invasive brain stimulation[J]. Brain Res Rev, 2007,56(2):346-361.

[18] Nitsche M A, Doemkes S, Karakose T, et al. Shaping the effects of transcranial direct current stimulation of the human motor cortex[J]. J Neurophysiol, 2007,97(4):3109-3117.

[19] Marquez J, van Vliet P, McElduff P, et al. Transcranial direct current stimulation (tDCS): does it have merit in stroke rehabilitation? A systematic review[J]. Int J Stroke, 2015,10(3):306-316.

[20] Dumont A J, Araujo M C, Lazzari R D, et al. Effects of a single session of transcranial direct current stimulation on static balance in a patient with hemiparesis: a case study[J]. J Phys Ther Sci, 2015,27(3):955-958.

[21] Kim D Y, Ohn S H, Yang E J, et al. Enhancing motor performance by anodal transcranial direct current stimulation in subacute stroke patients[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2009,88(10):829-836.

[22] Satow T, Kawase T, Kitamura A, et al. Combination of Transcranial Direct Current Stimulation and Neuromuscular Electrical Stimulation Improves Gait Ability in a Patient in Chronic Stage of Stroke[J]. Case Rep Neurol, 2016,8(1):39-46.

[23] Yoon K J, Oh B M, Kim D Y. Functional improvement and neuroplastic effects of anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) delivered 1 day vs. 1 week after cerebral ischemia in rats[J]. Brain Res, 2012,1452(26):61-72.

[24] Kim D Y, Lim J Y, Kang E K, et al. Effect of transcranial direct current stimulation on motor recovery in patients with subacute stroke[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2010,89(11):879-886.

[25] Rossi C, Sallustio F, Di Legge S, et al. Transcranial direct current stimulation of the affected hemisphere does not accelerate recovery of acute stroke patients[J]. Eur J Neurol, 2013,20(1):202-204.

[26] Butler A J, Shuster M, O'Hara E, et al. A meta-analysis of the efficacy of anodal transcranial direct current stimulation for upper limb motor recovery in stroke survivors[J]. J Hand Ther, 2013,26(2):162-170, 171.

[27] Park C H, Chang W H, Park J Y, et al. Transcranial direct current stimulation increases resting state interhemispheric connectivity[J]. Neurosci Lett, 2013,539(8):7-10.

[28] Zimerman M, Heise K F, Hoppe J, et al. Modulation of training by single-session transcranial direct current stimulation to the intact motor cortex enhances motor skill acquisition of the paretic hand[J]. Stroke, 2012,43(8):2185-2191.

[29] Lee S J, Chun M H. Combination transcranial direct current stimulation and virtual reality therapy for upper extremity training in patients with subacute stroke[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2014,95(3):431-438.

[30] Uehara K, Coxon J P, Byblow W D. Transcranial direct current stimulation improves ipsilateral selective muscle activation in a frequency dependent manner[J]. PLoS One, 2015,10(3):e122434.

[31] Notturno F, Pace M, Zappasodi F, et al. Neuroprotective effect of cathodal transcranial direct current stimulation in a rat stroke model[J]. J Neurol Sci, 2014,342(1-2):146-151.

[32] Gironell A, Martinez-Horta S, Aguilar S, et al. Transcranial direct current stimulation of the cerebellum in essential tremor: a controlled study[J]. Brain Stimul, 2014,7(3):491-492.

[33] Bradnam L V, Stinear C M, Barber P A, et al. Contralesional hemisphere control of the proximal paretic upper limb following stroke[J]. Cereb Cortex, 2012,22(11):2662-2671.

[34] 朱毅, 郭佳寶, 顧一煌, 等. 陰極經顱直流電刺激改善腦卒中患者上肢功能障礙的系統評價[J]. 中國康復理論與實踐, 2014,20(4):311-317.

[35] Kim D Y, Lim J Y, Kang E K, et al. Effect of transcranial direct current stimulation on motor recovery in patients with subacute stroke[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2010,89(11):879-886.

[36] Rocha S, Silva E, Foerster A, et al. The impact of transcranial direct current stimulation (tDCS) combined with modified constraint-induced movement therapy (mCIMT) on upper limb function in chronic stroke: a double-blind randomized controlled trial[J]. Disabil Rehabil, 2016,38(7):653-660.

[37] Lefebvre S, Thonnard J L, Laloux P, et al. Single session of dual-tDCS transiently improves precision grip and dexterity of the paretic hand after stroke[J]. Neurorehabil Neural Repair, 2014,28(2):100-110.

[38] De Tommaso B, Piedimonte A, Caglio M M, et al. The rehabilitative effects on written language of a combined language and parietal dual-tDCS treatment in a stroke case[J]. Neuropsychol Rehabil, 2015:1-15.

[39] Lindenberg R, Renga V, Zhu L L, et al. Bihemispheric brain stimulation facilitates motor recovery in chronic stroke patients[J]. Neurology, 2010,75(24):2176-2184.

[40] Lindenberg R, Zhu L L, Schlaug G. Combined central and peripheral stimulation to facilitate motor recovery after stroke: the effect of number of sessions on outcome[J]. Neurorehabil Neural Repair, 2012,26(5):479-483.

[41] Lee S Y, Cheon H J, Yoon K J, et al. Effects of dual transcranial direct current stimulation for aphasia in chronic stroke patients[J]. Ann Rehabil Med, 2013,37(5):603-610.

[42] Kasashima Y, Fujiwara T, Matsushika Y, et al. Modulation of event-related desynchronization during motor imagery with transcranial direct current stimulation (tDCS) in patients with chronic hemiparetic stroke[J]. Exp Brain Res, 2012,221(3):263-268.