計算機輔助設計在藥物研發中的應用現狀

盧江

摘 要 計算機輔助藥物設計是一門新興的邊緣學科，它的出現大大加速了新藥研制和開發的進程。經過近 40 年的發展，這門新興技術已經逐漸趨于成熟，并已有多項成功設計案例，計算機輔助藥物設計技術為藥物設計提供了最為直觀的模型，在很大程度上帶動了新藥的開發。該文在介紹了 CADD 原理、方法及策略的基礎上，對 CADD 在新藥研發中的應用進展進行了回顧，并對其應用前景進行了展望。

關鍵詞 計算機輔助設計 藥物研發 分子對接

中圖分類號：R914. 2 文獻標識碼：A

1計算機輔助藥物設計

1.1 CADD的定義

計算機輔助藥物設計（Computer Aided Drug Design， CADD）是利用計算化學基本原理，通過模擬藥物與受體生物大分子的相互作用或通過分析已知藥物結構與活性內在關系，合理設計新型結構先導化合物的藥物設計方法。 其中受體是指細胞內或者細胞膜上具備特殊功能的生物大分子，通過結合外源藥物或者內源激素而產生的特殊功能，間接導致的固有生理變化；配體是指能夠和受體進行結合的活性物質。配體與受體結合的相互作用表現為激動劑和拮抗劑。從 20 世紀 60 年代構效關系方法提出以后，經過 40 多年的探索和努力，尤其是 20 世紀 90 年代以后，隨著生物信息學、化學生物學、分子生物學和計算機技術等學科的迅速崛起和發展 CADD 技術日益成為現代藥物研究不可缺少的強大工具。

1.2 CADD的原理

隨著理論計算技術、X 射線晶體學、核磁共振等結構生物學測定技術的逐漸成熟，已經可以獲得研究對象的三維結構信息。藥物、生物大分子以及藥物-生物大分子復合物的三維結構能以實驗方法測得，也能以理論計算方法得到，并可以通過計算機模擬。計算機輔助藥物設計用分子模擬軟件分析受體大分子結合部位的結構性質，如靜電場、疏水場、氫鍵作用位點分布等信息。計算機輔助藥物設計包括三種方式，即：基于小分子的藥物設計方法，基于受體結構的藥物分子設計方法和計算組合方法。

2常用的計算機輔助藥物設計方法

2.1直接藥物設計

直接藥物設計的原理是基于靶點結構的三維結構搜尋，主要有四種常見的方法：模板定位法、原子生長法、分子碎片法、動力學算法。如果受體或受體和配體相結合所形成的復合物的三維結構已經知道，就可根據受點的三維要求設計新藥的結構。如果受體蛋白僅知其組成的氨基酸順序而不知其空間排列，則可根據同源蛋白模擬其在級結構。

2.2間接藥物設計

間接藥物設計的原理是基于藥效基團模型的三維結構搜尋，常見的方法有：活性類似物法、藥效基團模型法、分子形狀分析等。由于大部分受體的結構尚未闡明，只好在一系列配體結構的基礎上通過活性同類物方法進行構象研究。首先搜索各個化合物的較低能量構象，然后按照一定的規則進行構象重疊，以求得在這一系列化合物中可以重疊的構象。

3與CADD有關的方法和計算程序

3.1休克爾分子軌道法

休克爾分子軌道法（ H€點kel molecular orbital method）是用簡化的近似分子軌道模型處理共軛分子中的 電子的方法，1931年由E.休克爾（E. H€點kel）提出，簡稱HMO。這是一種最簡單的分子軌道理論，主要用于平面共軛分子體系。

3.2定量構效關系

定量構效關系是指運用統計，數學等方式對分子間相互作用和理化性質進行分析的定量研究方法，它包括：二維定量構效關系，三維定量構效關系和多維定量構效關系，而定量構效關系包括活性參數和結構參數。其中活性參數是為了反應分子的理化性質，研究者選擇活性參數是定量構效關系中的一個重要步驟，其依據主要為整個研究體系的差異性，比較常見的有：半數有效濃度，半數致死量，最小抑菌濃度等等。而結構參數的使用是在藥物設計中的第二個和第三個步驟的重要數據指標，它可以充分的表現出分子的物理化學性質，對于和受體作用點相互配合的分子意義十分巨大。三維定量構效關系即3D-QSAR是根據化合物和生物大分子的三維結構進行定量構效關系（QSAR）的研究。實際上也是分子圖形學與QSAR相結合進行藥物的構效關系研究的一種方法。是研究藥物與受體間的相互作用、推測受體的圖象及進行藥物設計的有力工具。

3.3分子對接法

分子對接法是分子模擬的重要方法之一，在計算機輔助藥物模擬設計中屬于基于受體的直接藥物設計方法。其基本原理是從已知分子和配體的結合作用出發，通過相關軟件中的計算測量方法來完成配體與受體結合的模擬過程，從而預測設計出復合化合物的結構。分子對接主要分為三類，即：剛體對接，半柔性對接和柔性對接。

3.4高通道虛擬篩選

高通道虛擬篩選主要是利用計算機模擬方法完成的，當掌握了靶標和靶標有關的化合物基本信息時，就可以使用高通道虛擬篩選方法來輔助設計。

4計算機輔助藥物設計的應用

4.1在藥物靶點的發現與確證中的應用

計算機輔助藥物設計的應用可以加快靶點發現的速度，提高靶點發現的準確度，從而推進新藥研發。主要包括生物信息學的應用和反向分子對接技術的應用。生物信息學通過計算機對基因組學 、蛋白質組學等數據資源進行采集 、存儲 、分析 、處理，并開發出來一些實用的生物信息學軟 件。反向分子對接是將同一個活性分子分別對接到多個蛋白的活性位點，以確定該分子潛在藥物靶點的技術。該技術能夠高效 、大規模進行靶點的確定和驗證，預測與毒性相關的靶點。

4.2在先導化合物的發現和優化中的應用

先導化合物的發現和優化是創新藥物研究成敗的關鍵。長期以來，先導化合物的發現依賴藥物化學家合成大量的化合物以及藥理學家運用各種模型進行大量篩選。計算機輔助藥物設計的應用，主要包括基于結構的藥物設計、基于配體的藥物設計、高通量虛擬篩選等技術。endprint

基于結構的藥物設計是根據藥物靶點結構， 研究受體和小分子之間的相互作用， 設計與活性口袋互補的新分子或尋找新型先導化合物的技術。基于配體的藥物設計是從已有的活性小分子結構出發，通過建立藥效團模型或定量構效關系， 預測新化合物活性或指導原有化合物結構改良?；谂潴w的藥物設計方法主要有藥效團模型構建和定量構效關系分析。高通量虛擬篩選針對靶點的三維結構或已建立的藥效團模型 、QSAR模型，從化合物數據庫中，將符合條件的小分子挑選出來，進行生物活性測試，是先導化合物發現的重要手段。

5應用實例

使用計算機輔助藥物設計的方法已經成功設計出許多高效的化合物。例如新一代抗偏頭痛藥物3llc90、抗艾滋病病毒藥物MK一639（L一735524）、抗流行性感冒藥物4一肌基一Neu5Ac2en、非幽體抗炎藥物 LY3 1 1 7 2 7等。

計算機輔助共價抑制劑設計

5.1計算藥物設計

盡管計算工具廣泛用于非共價藥物設計，但共價藥物的計算方法很少。已經為非共價藥物推出了數以千計的定量構效關系（QSAR）模型和對接研究，而對于共價藥物卻沒有報道，很少的程序或方法可用于藥物化學界。應該澄清的是，計算方法是補充和受益于其他結構技術，如晶體學。

5.2量子力學方法

計算藥物的反應性和酶-藥物復合物的穩定性將使醫藥化學家能夠以適當的停留時間來設計和微調藥物。2007年，Oballa及其同事使用密度泛函理論（DFT）來評估含腈片段對CatK抑制劑設計的反應性。他們得出結論，基于DFT的方法可以用作預測腈對半胱氨酸的反應性。這些方法顯示出計算方法預測共價反應性并開始被利用的潛力。

研究表明DFT應用于預測化合物的反應性，尚未被廣泛研究和應用于酶反應的性質。親電反應性和蛋白質殘基親核親和力的整體性質在預測自然界共價反應中是必不可少的。該方法可以容易地擴展到預測激酶半胱氨酸和共價抑制劑之間的反應。量子力學（QM）方法已被證明可用于預測共價配體的反應性。盡管QM計算量隨著系統中原子數量的增加而下降，但提取參數或產生預測模型可以為共價化合物庫的篩選提供有用的信息。

5.3基于配體的方法

藥物發現中常見的計算方法是QSAR。然而，傳統的QSAR模型是針對非共價抑制劑開發的，因此不考慮共價鍵對結合能的貢獻。為了解決這個問題，Shokhen及其同事開發了兩個描述符（W1和W2），測量了親核殘基和羰基之間形成鍵的能量。當中間體保持陰離子時，W1測量結合能，W2 測量與質子化結合的能量。這些描述符來源于模型系統的半經驗計算，作為驗證，研究人員對凝血酶和組織蛋白酶D進行了回顧性研究，發現W1和W2對于最佳預測是至關重要的，盡管這是使用QSAR與共價藥物的第一步。

5.4分子對接之共價鍵建模

基于對接的藥物設計已經成為許多學術和工業藥物化學組合的常見做法。分子對接程序預測配體的結合模式和相對親和力，并依賴于兩個基本步驟：

（1）取樣配體-蛋白質復合物的構象空間；

（2）使用評分函數對取樣的構象進行排序以預測可能的結合模式，或者在虛擬篩選的情況下，將活性與非活性化合物區分開。每個對接程序都使用自己的方法來確定最有希望的候選藥物。

過去，共價藥物開發和投入很少，大多數藥物發現項目都集中在非共價配體的開發上。導致了針對非共價化合物的虛擬高通量篩選（vHTS）和對接方法非常少。相比之下，有效鑒定共價活性物質的方法不發達，并且不如鑒定非共價配體的那樣準確。對共價藥物的興趣越來越多，使得共價對接方法的發展激增，以加強藥物的發現和設計。幾個最流行的對接程序已被修改以適應共價對接，并且出現了幾個專注于共價對接的新的對接程序。共價對接程序如DOCK、 DOCKTITE、CovDock、AutoDock、FlexX、FITTED、GOLD和CovalentDock。

6結語與展望

計算機輔助藥物設計作為分析工具（“數據挖掘”）和新想法的來源（“理性”分子設計），為藥物發現提供了重要的依據和支撐；這種設計方式完全是在計算機上通過軟件進行模擬計算，成為藥物發現的新途徑；完全打破傳統的藥物發現和設計依賴于大量的實驗篩選、并行的化學合成的方式；計算機輔助藥物設計的引入對整個研發過程都有一定的“輔助”作用，甚至成為推動藥物研發或者決定藥物研發成敗的關鍵因素和主要途徑。計算機輔助藥物設計以其特有的高效便捷等特點，為藥物設計提供新的思路和創新途徑；為藥物靶點的發現提供技術保障；也為先導化合物的優化和生物學驗證提供了理論指導。通過藥物設計軟件可以從理論深度解釋實驗結果、驗證實驗數據的可靠性、得到實驗無法得到的微觀數據，并根據研究結論做出最佳決策，使藥物發現更經濟有效；增強對科學研究的深度，從而提高科研和論述水平；通過模擬計算、指導實驗，避免實驗的盲目性，從而節省實驗經費的投入，并縮短研究周期?？傊?，計算機輔助藥物設計既可模擬藥物與生物大分子間的相互作用，為已知藥物的結構改造以增強作用提供方案，也可直接設計全新的先導化合物，具有很好的發展前景。

參考文獻

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