锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液靜滴治療強直性脊柱炎臨床觀察

郭雨凡，武劍，張鳳云，冀延民，昌曉霞

(1蘇州大學附屬第一醫院，江蘇蘇州 215006；2牡丹江醫學院附屬第二醫院；3蘇州大學附屬第一醫院廣慈分院)

锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液靜滴治療強直性脊柱炎臨床觀察

郭雨凡1，武劍1，張鳳云2，冀延民3，昌曉霞3

(1蘇州大學附屬第一醫院，江蘇蘇州 215006；2牡丹江醫學院附屬第二醫院；3蘇州大學附屬第一醫院廣慈分院)

目的觀察锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液靜滴治療強直性脊柱炎(AS)的效果。方法AS患者48例，采用锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽加入生理鹽水中靜滴，10～14 d為1個療程，每月1個療程，連用3個月。比較治療前后強直性脊柱炎的疾病活動指數(BASDAI)評分、外周血紅細胞沉降率(ESR)、血清C反應蛋白(CRP)。結果與治療前比較，第3療程治療后ESR、CRP降低(P均<0.05)。48例患者完成第一療程，治療后癥狀緩解9例，其中BASDAI50達標3例、未達標6例；治療前ESR異常38例，治療后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治療前CRP增高34例，治療后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3個療程，治療后癥狀緩解16例，其中BASDAI50達標12例、未達標4例；治療后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3個療程的22例患者中，16例癥狀緩解、6例治療效果不佳。3個療程中，4例出現一過性靜脈炎，通過減慢滴數、更換注射部位及局部硫酸鎂濕敷后均短期治愈；1例出現血壓輕度增高；1例出現輕微皮疹，對癥治療后緩解。所有病例監測治療前后腎功能均未見異常。結論锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液治療As療效較好，不良反應輕微且少見。

锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽；強直性脊柱炎；疾病活動指數；血紅細胞沉降率;C反應蛋白

強直性脊柱炎(AS)是以中軸關節受累為主、病因不明確的慢性自身炎癥性疾病[1]，好發于青壯年，臨床主要表現為炎癥性下腰痛及晨僵，嚴重者及晚期患者可發生脊柱畸形和強直[2]。非甾體抗炎藥(NSAIDs)和改善病情藥物(DMARDs)廣泛用于AS的常規治療[3～5]，部分患者可獲得較好效果，但仍有部分患者療效不佳或不能耐受藥物的毒副作用[6]。锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽主要用于治療各種關節炎疾病，因其獨特的作用機制和較小的不良反應備受青睞[7～9]。锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽是治療AS的有效藥物，特別是對難治性AS也有一定的療效[10]。2013年1月～2016年2月，我們采用锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液治療AS患者48例，取得良好臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月～2016年2月蘇州大學附屬第一醫院收治的AS患者48例，男34例，女14例；年齡24～71(37.2±6.6)歲；病程3～20 a。所有患者均符合1984年修訂的紐約AS分類標準及2009年AS診斷標準，且不合并其他系統嚴重疾病和用藥禁忌(如腎功不全等)。所有病例均處于AS活動期，即Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(BASDAI)評分≥4.0，紅細胞沉降率(ESR)和C反應蛋白(CRP)至少一項異常，锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽治療前無虹膜炎等關節外表現(7例患者有過1次及以上虹膜炎史)，均常規應用過NSAIDs(至少用過兩種)、慢作用抗風濕藥1個月以上病情未緩解者。

1.2 锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽靜滴方法 锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽由A劑和B劑組成，A劑為人工微量元素溶液，B劑為注射用氯化亞錫亞甲基二膦酸鹽凍干粉，兩劑混合后充分振搖，經螯合反應后作靜脈注射。A劑和B劑各一瓶為一套。使用前，無菌操作條件下取A劑5 mL注入B劑干瓶中，充分振搖，使凍干物溶解，靜置5 min，每天以4套加入250 mL生理鹽水中靜滴，連續10～14天為1個療程，每30天應用1個療程，連用3個療程。治療中合并用藥：NSAIDs繼續治療前用藥，其中美洛昔康26例，洛索洛芬鈉18例，塞來昔布4例；DMARDs繼續治療前用藥，其中沙利度胺23例，柳氮磺胺吡啶28例。患者均未合用糖皮質激素、生物制劑治療。

1.3 觀察方法 強直性脊柱炎的BASDAI由最近1周的癥狀平均分組成：①疲乏；②脊柱痛；③外周關節痛；④肌腱端炎；⑤晨僵程度和時間；平均分>4.0為活動，≤4.0為緩解[11]。記錄治療前后BASDAI評分和BASDAI改善50%達標率(BASDAI 50)。采用魏氏法測定外周血ESR，正常參考值0～20 mm/h；免疫比濁法檢測血清CRP，正常參考值0～8 mg/L。記錄治療期間發生的任何不良事件，判斷與藥物的因果關系。

2 結果

兩療程治療前后BASDAI評分、外周血ESR、血清CRP水平比較見表1。48例患者完成第一療程，治療后癥狀緩解9例，其中BASDAI50達標3例、未達標6例；治療前ESR異常38例，治療后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治療前CRP增高34例，治療后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3個療程，治療后癥狀緩解16例，其中BASDAI50達標12例、未達標4例；治療后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3個療程的22例患者中，16例癥狀緩解、6例治療效果不佳(治療后BASDAI評分仍>4.0，需更換治療方案，進一步使用生物制劑或激素等藥物)。3個療程中，4例出現一過性靜脈炎，通過減慢滴數、更換注射部位及局部硫酸鎂濕敷后均短期治愈；1例出現血壓輕度增高(入院時臨界性高血壓)；1例出現輕微皮疹，對癥治療后緩解。所有病例監測治療前后腎功能均未見異常。

表1 兩療程治療前后BASDAI評分、外周血ESR、血清CRP水平比較

注：與同療程治療前比較，*P<0.05。

3 討論

AS是一種主要侵犯骶髂關節、脊柱骨突、脊柱旁軟組織、外周關節、肌腱、韌帶附著點等的慢性進行性疾病。AS除引起關節炎癥及附著點炎外，還導致骨贅形成伴隨骨質疏松，骨質疏松或骨量減少在AS患者中普遍存在。甘曉維等[12]發現，早期AS男性患者即可出現BMD下降。研究[13,14]證實，AS的發病與腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6等促炎因子密切相關。臨床常首選NSAIDs治療AS，但也存在部分患者反應不佳或有消化性潰瘍等禁忌，少數患者甚至嘗試使用過五六種NSAIDs或超劑量服用；而DMARDs應用于AS與RA有所區別，甲氨蝶呤、來氟米特對AS療效不確切，柳氮磺吡啶只建議用于AS的外周關節炎，沙利度胺國內使用較多但劑量普遍較低(中國人通常難以長期口服每日100 mg及以上劑量)限制了療效。近年來生物制劑越來越多應用于AS治療中，能有效的緩解患者的臨床癥狀、減輕關節損害，顯著改善患者的生活質量[15]；但由于價格較昂貴，以及感染性疾病的禁忌等原因限制了臨床廣泛使用。

锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽是我國首創用于關節炎及骨質疏松臨床治療的核素藥物，是亞甲基二膦酸與金屬離子锝(99Tc)的絡合物，無放射性，99Tc可以通過低價锝得失電子清除人體內的自由基，具有保護超氧化物歧化酶的活力，可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，抑制骨侵蝕[16～18]；能抑制前列腺素、組胺等炎性物質和IL-1的產生，起到抗炎、鎮痛、調節免疫作用。亞甲基二膦酸是一種鹽類化合物，具有螯合金屬離子的能力從而抑制金屬蛋白酶的活性作用，進而抑制骨及軟骨的破壞。而99Tc與亞甲基二膦酸螯合后，在體內代謝時間長(一般為10 a)，從而可以起到長時間的免疫抑制作用[19]。AS患者常伴有全身性的骨質疏松，锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽是一種雙磷酸鹽制劑，雙磷酸鹽廣泛用于骨質疏松的治療，雖然雙磷酸鹽對于AS伴隨的骨質疏松效果尚不肯定，但锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽本身的抗骨質疏松效應可能會對AS的治療產生附加效果。國內已經將锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽用于治療關節炎(RA、AS等)、骨質疏松、骨轉移瘤、Graves眼病等多種疾病，十多年來積累了較多經驗。

AS可以出現多種臨床表現如晨僵、關節腫痛、附著點炎等，又可伴隨炎癥指標如ESR、CRP增高，部分患者還可有貧血和免疫球蛋白增高。因此AS的活動性和治療反應通常需要從多角度加以評價。AS臨床評價可應用AS的BASDAI、AS疾病活動評分、AS功能指數等[11]。各評價標準對療效的評價均有一定的意義,各有側重。BASDAI是最為經典常用的評價指標。AS相關的實驗室檢驗包括血沉和CRP、血清IL6、腫瘤壞死因子、基質金屬蛋白酶3等，臨床最為方便常用的為ESR和CRP。BASDAI評分采用目標模擬尺評定主觀性較強，結合客觀炎癥指標血沉、CRP可更有效評價AS的活動性及療效。

本研究顯示，與治療前比較，锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽治療后ESR、CRP降低。48例患者完成第一療程，治療后癥狀緩解9例，其中BASDAI50達標3例、未達標6例；治療前ESR異常38例，治療后改善30例(降至正常6例)，未改善8例；治療前CRP增高34例，治療后改善26例(降至正常6例)，未改善8例。22例患者完成3個療程，治療后癥狀緩解16例，其中BASDAI50達標12例、未達標4例；治療后ESR改善18例(降至正常14例)，未改善4例；CRP改善17例(降至正常12例)，未改善5例。完成3個療程的22例患者中，16例癥狀緩解、6例治療效果不佳。3個療程中，4例出現一過性靜脈炎，通過減慢滴數、更換注射部位及局部硫酸鎂濕敷后均短期治愈；1例出現血壓輕度增高；1例出現輕微皮疹，對癥治療后緩解。所有病例監測治療前后腎功能均未見異常。提示锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽注射液治療As療效較好，不良反應輕微且少見。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.47.013

R593.23

B

1002-266X(2017)47-0044-03

張鳳云(E-mail: angelyuanfang@sina.com)

2017-03-13)