苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦口服治療早期糖尿病腎病效果觀察

楊茵,徐谷根

(廣東省第二人民醫院，廣州 510000)

苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦口服治療早期糖尿病腎病效果觀察

楊茵,徐谷根

(廣東省第二人民醫院，廣州 510000)

目的觀察苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦口服治療早期糖尿病腎病的療效。方法將148例早期糖尿病腎病患者隨機分為觀察組和對照組各74例。兩組均接受糖尿病的常規治療并口服替米沙坦；觀察組加用苦碟子注射液30 mL，加入250 mL生理鹽水靜滴，1次/d。觀察兩組臨床療效，檢測兩組患者治療前后血肌酐、24 h尿微量白蛋白泛素-核糖體融合蛋白52(UbA52)、a-Klotho蛋白。結果觀察組顯效59例、有效14例、無效1例，總有效率98.6%。對照組分別為40、25、9例，總有效率87.8%。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。兩組患者治療后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均較治療前下降(P均<0.05)。觀察組患者治療后血清肌酐和24h尿微量白蛋白均低于對照組治療后(P均<0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后血清UbA52水平下降，a-Klotho蛋白水平升高(P均<0.05)。與對照組治療后相比，觀察組患者治療后血清UbA52水平更低，a-Klotho蛋白水平更高(P<0.05)。結論苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦治療早期糖尿病腎病效果好于單用替米沙坦。

苦碟子；替米沙坦；糖尿病腎病；血清泛素-核糖體融合蛋白52；a -Klotho蛋白

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病患者(T2DM)最常見、最嚴重的微血管慢性并發癥，已成為慢性腎功能衰竭的常見原因，也是糖尿病患者主要死因之一[1]。在早期DN即微量白蛋白尿期，進行積極的干預有望阻止或延緩病程向臨床蛋白尿期發展，對改善預后有重要意義[2]。替米沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類口服降壓藥物。替米沙坦能夠阻斷血管緊張素Ⅱ的產生，改善DN腎小球血流異常，是治療DN的常用藥物。但是DN的發病機制種類較多，不僅表現為腎小球血流動力學出現異常，還受到炎癥因子及各種生長因子、氧化應激等因素影響，故替米沙坦單藥口服治療DN療效欠佳。苦碟子主要成分為腺昔、黃酮、異黃銅，可有效清除自由基，起到抗氧化應激的作用。泛素-核糖體融合蛋白52(UbA52) 是由Dihazi等[3]首次發現，是診斷早期DN的生物學標志物。Klotho蛋白是近期發現的和衰老密切相關的蛋白，在糖尿病腎病中,腎臟klotho的表達降低,并且通過調節磷酸鹽代謝、抗氧化應激、抗腎臟纖維化、抗腎小球肥大、抗凋亡、抗炎癥等途徑保護腎功能，是糖尿病腎病重要的調節蛋白[4]。本研究觀察了苦碟子注射液靜滴聯合替米沙坦治療早期DN的療效及對血清泛素-核糖體融合蛋白52(UbA52)、a-Klotho蛋白表達的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年11月～2016年11月收治的148例DN患者，按Mogensen的DN分期[5]均屬早期DN，即尿白蛋白 30～300 mg/24 h。排除標準：①合并糖尿病急性并發癥如：糖尿病酮癥、高血糖高滲透壓綜合征、合并發熱、感染等。②合并急性心腦血管疾病。③合并泌尿系統疾病:腎結石、急慢性腎炎、腎病綜合征(非糖尿病性)。④合并充血性心衰、肝功能不全、風濕性疾病、血液系統疾病、妊娠、腫瘤、骨折、原發性甲狀旁腺功能亢進。⑤服用糖皮質激素、免疫抑制劑及腎毒性藥物。⑥因劇烈運動、嚴重高血壓等引起的蛋白尿者。其中男78例、女70例，年齡(56.11±9.95)歲，病程( 10.8±8.1)年，BMI(26.76±2.44)kg/m2。合并高血壓29例、冠心病9例。總膽固醇(4.16±1.08)mmol/L，甘油三酯(1.55±0.42)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(2.54±0.74)mmol/L，空腹血糖(7.89±0.69)mmol/L，餐后血糖(10.89±0.63)mmol。血肌酐(79.36±11.98)mol/L，24 h尿微量白蛋白(100.05±25.96)mg/L。所有患者隨機分為觀察組和對照組各74例。本研究已經醫院倫理委員會批準。患者均簽署知情同意書。

1.2 糖尿病治療及替米沙坦、苦碟子注射液應用方法 患者均先接受糖尿病常規治療，包括胰島素降糖治療、控制飲食、適當運動、健康教育。對照組在此基礎上口服替米沙坦(江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司)40 mg，1/d，連續使用3周；觀察組在對照組基礎上加用苦碟子注射液(通化華夏藥業有限責任公司) 30 mL，加入250 mL生理鹽水靜滴，1次/d，3周為1療程。

1.3 療效判定方法 患者臨床癥狀體征消失，24 h尿微量白蛋檢測較治療前減少40%以上為顯效。患者臨床癥狀體征明顯好轉，24 h尿微量蛋白較前減少10%～39%為有效。患者臨床癥狀體征無變化，24 h尿微量蛋白較治療前減少10%以下甚至上升為無效[6]。以顯效和有效病例計算總有效率。

1.4 血清肌酐、24 h尿微量白蛋白檢測方法 兩組患者治療前后均采用苦味酸法檢測血肌酐。采用免疫比濁法檢測24 h尿微量白蛋白，儀器為中佳電光儀器分公司的GC-12001放射免疫計數器。按儀器說明書操作。

1.5 血清UbA52、a-Klotho蛋白檢測方法 治療前后清晨空腹抽取兩組患者肘靜脈血5 mL，采用ELISA法檢測血清UbA52、a-Klotho蛋白。人血清UbA52試劑盒由華夏遠洋商城提供，人血清a-Klotho蛋白試劑盒由南京建成生物有限公司提供，均按照說明書進行操作。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組顯效59例、有效14例、無效1例，總有效率98.6%。對照組分別為40、25、9例，總有效率87.8%。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白比較 見表1。兩組患者治療后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均較治療前下降(P均<0.05)。觀察組患者治療后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白均低于對照組治療后(P均<0.05)。

2.3 兩組患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平比較 見表2。

表1 兩組治療前后血清肌酐和24 h尿微量白蛋白比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

與治療前相比，兩組患者治療后血清UbA52水平下降(P均<0.05)，a-Klotho蛋白水平升高(P均<0.05)。與對照組治療后相比，觀察組患者治療后血清UbA52水平更低(P<0.05)，a-Klotho蛋白水平更高(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血清UbA52和a-Klotho蛋白比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

3 討論

DN是慢性腎臟病的主要病因，已經成為終末期腎病透析治療的首要病因[7]。我國糖尿病腎病的患病率增長快速，且DN患者心血管疾病的發病率和病死率均明顯升高，因此尋找有效的治療方法，對于提高糖尿病患者的生存率，改善其生活質量具有重要意義。目前糖尿病腎病的病因及發病機制均未徹底明確，通常認為其與糖脂代謝紊亂、氧自由基攻擊、腎內血流動力學異常、某些細胞因子及遺傳基因等有關[8]。替米沙坦通過降低糖尿病患者的血壓，降低腎小球內高壓力、高濾過、高灌注狀態，改善腎臟血流動力學狀態，改善腎小球濾過膜選擇通透性，減少蛋白尿[9],并能抑制系膜細胞增殖和基底蛋白產生，防止腎間質纖維化，從而有效保護腎臟[10]。本研究結果顯示，對照組患者在應用替米沙坦治療后與治療前比較，24 h尿微量白蛋白和血清肌酐水平均明顯下降；a-Klotho蛋白水平較治療前升高，UbA52水平與治療前比較顯著下降。說明替米沙坦對于糖尿病腎病具有一定的治療效果。

苦碟子注射液是以天然草本植物苦碟子為原料精制而成的靜脈注射液，其主要成分為腺昔、黃酮、異黃銅，其通過增加組織血液灌注量，改善微循環及組織細胞代謝，降低清除有害氧自由基，防止組織再灌注性損傷，能降低血黏度，抗血小板聚集，增加紅細胞變形能力，增加纖維蛋白溶解酶活性增加血栓溶解，減少血栓形成等[11]。本研究結果顯示，加用苦碟子注射液的觀察組總有效率高于對照組，血清肌酐和24 h尿微量白蛋白水平低于對照組，說明苦碟子注射液輔助替米沙坦治療糖尿病腎病效果滿意。

UbA52是泛素與核糖體蛋白融合而成的一種蛋白，目前認為泛素核糖體融合蛋白與某些疾病相關基因或者蛋白的增多呈正相關[12]。Sun等[13]首次在動物實驗中發現糖尿病腎病小鼠腎組織中UbA52表達增加，證實UbA52在腎小管中表達且與DN的進展密切相關。國內外研究發現UbA52參與了氧化應激并在糖尿病并發癥尤其是大小血管并發癥的發展進程中起了至關重要的作用。UbA52可激活NF-KB引起炎癥因子釋放，導致微小血管病變[14，15]。a-Klotho蛋白是與一種與衰老相關的蛋白。有研究證明慢性腎臟病患者腎臟a-Klotho蛋白的表達降低，并推測出推測血清a-Klotho水平可以代表腎臟a-Klotho表達量。 糖尿病腎病發病機制復雜，受到氧化應激、炎癥反應、血管內皮損傷等的影響，而a-Klotho蛋白可以發揮抗氧化、抗衰老、抗細胞凋亡的作用。同時又研究表明，血清a-Klotho可以滅活表達于血管內皮細胞上的NPT3，減少細胞內磷的吸收，預防血管鈣化。以上研究都表明了a-Klotho蛋白具有抗氧化應激、保護血管內皮的作用。故血清UbA52、a-Klotho蛋白水平可反映糖尿病腎病嚴重程度。本研究結果顯示，兩組患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平在治療前比較差異無統計學意義。治療后觀察組患者血清UbA52水平低于對照組治療后，a-Klotho蛋白水平高于對照組治療后，進一步表明苦碟子注射液靜滴輔助替米沙坦治療糖尿病腎病療效由于單用替米沙坦。

綜上所述，苦碟子與替米沙坦聯合應用治療糖尿病腎病效果較好，可有效降低患者血清UbA52和a-Klotho蛋白水平，明顯改善患者臨床癥狀，可能與其抗氧化、清除自由基、抗微血管炎癥作用機制有關，值得臨床推廣應用。

[1] Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes [J]. N Engl J Med, 2003,48(1):2285-2293.

[2] 梁英梅，鄒平，田嘉嘉，等.疏血通聯合替米沙坦對早期糖尿病腎病的療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2012,10:878-879.

[3] Dihazi H, Miiller GA, Lindner S, et al.Characterization of diabetic nephropathy by urinary proteomic analysis: identification of aprocessed ubiquitin form as a differentially excreted protein in diabetic nephropathy patients[J]. Clin Chem, 2007,53(9):1636-1645.

[4] 武曉碧,汪曉霞,張希堯,等.Klotho蛋白在糖尿病腎病中的研究進展[J].現代生物醫學進展,2017,17(11):2174-2177.

[5] 趙令君,劉玉峰,吳淋淋,等.糖尿病腎病最新國際病理診斷標準的臨床應用研究[J].中國實驗診斷學,2014,18(5):847-848.

[6] 張穎.黃芪注射液聯合纈沙坦治療糖尿病腎病的效果觀察[J]. 解放軍醫藥雜志,2012,24(8):52-54.

[7] KDOQI. KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kiDKDey disease [J]. Am J KiDKDey Dis, 2007,49(2 Suppl 2):S12-154.

[8] 林子桐,張超,沈雪梅.糖尿病腎病發病機制研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志,2014,28(5):765-773.

[9] 馮波，金立欣.糖尿病患者血管緊張素系統和激肽-前列素系統的關系[J].中華腎臟病雜志,1995,11:33.

[10] 戴玲，劉慧.丹紅注射液聯合厄貝沙坦治療早期糖尿的療效觀察[J].中國基層醫藥,2011,18:291-292.

[11] 張文.苦碟子聯合前列地爾治療54例早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].中外醫學研究，2011:32:17-18.

[12] 楊旭升.泛素-核糖體融合蛋52-糖尿病腎病的早期生物標志物[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2014,23(2):176-178.

[13] Sun L, Pan X, Wada J, et al. Isolation and functional analysis of mouse uba52 gene and its relevance to diabetic nephropathy [J ]. Bio1 Chem, 2002,277(33):29953-29962.

[14] 閆焱.泛素-蛋白酶體途徑參與人視網膜色素上皮細胞氧化應激過程的研究[J].國際眼科雜志,2008,5(1):27-35.

[15] Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Reactive oxygen species(ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling[J]. Cell Signal, 2012,24(5):981-990

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.47.029

R587.1

B

1002-266X(2017)47-0090-03

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2017-02-26)