糖尿病腎病患者血清Vaspin水平變化及其與炎癥因子的關系

安仲武,馮小娟,蔣玲,李海英,馮小娟,史保強

(1 江蘇大學醫學院，江蘇鎮江 212013；2 連云港市東方醫院)

糖尿病腎病患者血清Vaspin水平變化及其與炎癥因子的關系

安仲武1,2,馮小娟2,蔣玲2,李海英2,馮小娟2,史保強2

(1 江蘇大學醫學院，江蘇鎮江 212013；2 連云港市東方醫院)

目的探討糖尿病腎病(DN)患者血清脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)水平變化及其與炎癥因子的關系。方法選擇2型糖尿病(T2DM)患者118例，按DN臨床進展分期分組：糖尿病白蛋白尿正常組(DM組)38例、早期DN微量蛋白尿組39例(早期DN組)、臨床DN大量蛋白尿組41例(臨床DN組)，以同期45例體檢健康者為對照組。采用ELISA法檢測四組血清Vaspin、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6 )、單核細胞趨化因子1(MCP-1)和IL-10水平，比較各組水平，并進行相關分析。結果與對照組比較，其他各組Vaspin、TNF-α、IL-6、MCP-1水平高(P均<0.05)，DM組、早期DN組、臨床DN組IL-6、TNF-α、MCP-1水平依次升高，Vaspin水平依次降低，各組間比較，P均<0.05。臨床DN組IL-10水平高于對照組，其余各組間比較，P均>0.05。Vaspin與促炎因子IL-6、TNF-α、MCP-1呈負相關(r分別為-0.42、-0.42 、-0.46，P均<0.05)，與抗炎因子IL-10無關(r=0.21，P>0.05)。結論DN患者血清Vaspin水平升高，其與血清促炎因子呈負相關。

糖尿病腎病；脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑；炎癥因子

糖尿病性腎病(DN)是糖尿病的慢性并發癥之一，是糖尿病致死的主要因素。DN的發病機制復雜，涉及到包括遺傳、環境、飲食等多因素共同作用而引發的一系列病理生理過程。越來越多研究證實，DN的每個階段病變都有炎癥因子參與，促炎因子、抗炎因子與DN的發生發展密切相關[1,2]。脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)是一種新近發現的脂肪因子，其在2型糖尿病的發生、發展中有重要作用[3]。最新研究表明,Vaspin能夠抑制TNF-α表達，可能具有一定的抗炎功能[4]。2015年6月～2016年12月，本文通過分析DN患者血清Vaspin與炎癥因子在DN不同時期的水平變化，以探討Vaspin在DN發生、發展中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2型糖尿病患者118例，均符合1999年WHO規定2型糖尿病診斷標準[5]。男63例、女55例，年齡46～60歲、平均54.4歲，病程2.4～13.5年、中位病程7.2年，無其他并發癥。納入標準：①血壓≤130/90 mmHg；②空腹血糖(FPG)≤7.5 mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.0%；③血脂控制水平：總膽固醇(TC)<6.0 mmol/L，甘油三酯(TG)<1.7 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)>1.0 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<3.0 mmol/L。排除標準：可能影響腎功能的疾病，如急慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、各種感染、尿路梗阻及使用腎毒性藥物等；可能引起尿白蛋白排泄率(UAER)升高的疾病。按DN不同進展分期分為3組，糖尿病正常白蛋白尿組(DM組)38例，男20例、女18例,UAER<30 mg/24 h；早期DN微量蛋白尿組(早期DN組)39例，男20例、女19例,UAER 30～300 mg/24 h；臨床DN大量蛋白尿組(臨床DN組) 41例，男19例、女22例,UAER持續>300 mg/24 h。另選同期體檢健康者40例作為對照組，男21例、女19例，年齡45～62歲、平均55.3歲，排除糖尿病、高血壓、心血管系統疾病，家族中均無腫瘤或遺傳病史，心、肝、肺、腎功能檢查均正常。四組年齡、性別血壓有可比性。

1.2 血糖、血脂的測定 入選者均空腹10 h以上。清晨空腹抽取靜脈血10 mL，37 ℃放置30 min，3 000 r/min離心15 min分離血清。檢測FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C,另一管分離血清后-70 ℃冷藏待用。

1.3 血清Vaspin及炎癥因子水平檢測 采用ELISA法。嚴格按照試劑盒說明書操作，Vaspin試劑由美國R&D公司提供，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、單核細胞趨化因子1(MCP-1)和IL-10試劑由深圳晶美公司提供，用北京普朗新技術有限公司生產NDM-9602G酶標分析儀讀取數值。

2 結果

2.1 四組FPG、HbA1c及血脂比較 四組、血脂比較，P均>0.05。DM組、早期DN組、臨床DN組FPG、HbA1c水平高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 四組FPG、HbA1c及血脂比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 四組Vaspin、TNF-α、IL-6、MCP-1、IL-10水平比較 與對照組比較，其他各組Vaspin、TNF-α、IL-6、MCP-1水平高(P均<0.05)，DM組、早期DN組、臨床DN組IL-6、TNF-α、MCP-1水平依次升高，Vaspin水平依次降低，各組間比較，P均<0.05。臨床DN組IL-10水平高于對照組，其余各組間比較，P均>0.05。見表2。

表2 四組Vaspin、TNF-α、IL-6、MCP-1、IL-10水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與DM組比較，bP<0.05；與早期DN組比較，cP<0.05。

2.3 Vaspin與各炎癥因子的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，Vaspin與促炎因子IL-6、TNF-α、MCP-1呈負相關(r分別為-0.42、-0.42 、-0.46 ，P均<0.05)，與抗炎因子IL-10無關(r=0.21，P>0.05)。

3 討論

Vaspin是最近研究較多的脂肪細胞因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員，具有胰島素增敏作用，參與多種疾病特別是2型糖尿病患者體內糖、脂代謝調節，在2型糖尿病的疾病進展中有重要作用。研究發現，Vaspin水平隨著糖尿病并發癥的發生而下降，推測在糖尿病初期Vaspin水平升高可能是IR的一種防御機制，可能參與抑制某些與胰島素功能相關的蛋白激酶活性，隨著并發癥的發生，這種代償機制減弱，導致Vaspin水平下降[6]。但具體機制是否如此，仍有待研究證實。最近研究發現，Vaspin在疾病的炎癥反應進程中發揮一定的抗炎作用[4]。研究發現，肥胖小鼠給予重組Vaspin能顯著減少炎癥因子TNF-α的表達，增加抗炎因子和糖尿病保護性因子脂聯素的表達[7]。有研究報道，Vaspin可能通過影響內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞來改變血管內環境，發揮重要的抗炎作用，有益于斑塊的穩定，在動脈粥樣硬化機制中扮演著重要角色[8,9]。這些研究報道均表明，Vaspin參與眾多疾病的炎癥反應進程。

DN作為2型糖尿病的主要并發癥之一，其發病機制錯綜復雜，促炎因子和抗炎因子的相互作用在DN的發生發展中起重要作用。TNF-α、IL-6、MCP-1是體內重要的促炎因子，IL-10具有一定的抗炎作用，它們在DN患者機體的免疫與炎癥反應調節中發揮重要作用。本文通過分析在DN炎癥進展中血清Vaspin與4種炎癥因子水平的變化及其相互關系，探討Vaspin在DN炎癥病變中的作用。

既往研究表明，血清Vaspin水平與體內糖脂代謝關系密切，較高的血糖、血脂水平導致的機體氧化應激反應會導致Vaspin水平升高[10]，較高的血壓水平會激活體內的炎癥因子[11]，本研究為減少這方面帶來的影響，特別選擇血糖、血脂、血壓控制較好的2型糖尿病患者作為研究對象。在摒除上述因素影響后，本研究顯示糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、MCP-1水平比對照組高，并且隨著白蛋白尿的增加而逐漸升高，說明糖尿病患者本身存在炎癥反應，且嚴重程度與白蛋白尿量有關。血清Vaspin水平隨著蛋白尿水平增加而降低，說明Vaspin參與了DN的炎癥反應進程。IL-10水平有升高但不顯著，與研究報道[12]有所差異，可能與選擇病例不同有關。另外通過單因素相關分析顯示，血清Vaspin水平與TNF-α、IL-6和MCP-1呈負相關，提示Vaspin及炎癥因子相互影響、相互作用，共同參與DN患者病情的發生、發展，但具體機制有待進一步研究。總之，炎癥反應始終伴隨著DN的病情進展，脂肪細胞因子Vaspin有一定的抗炎作用，其水平變化與炎癥因子密切相關，具體的作用機制有待進一步研究。動態監測2型糖尿病患者Vaspin及其他炎癥因子水平并及早干預，對DN的預防與治療有積極的臨床意義，其也是反映DN患者病變進展的重要指標。

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2017-06-07)