血尿酸與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的相關性研究

宋冰冰， 孟凡江， 祖 賽， 盧丹丹， 李 軒， 侯 嵐， 張 唯， 王 佩

血尿酸與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的相關性研究

宋冰冰1， 孟凡江2， 祖 賽1， 盧丹丹3， 李 軒3， 侯 嵐3， 張 唯3， 王 佩3

目的探究血尿酸與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化之間的關系。方法收集2017年1月～2017年6月符合納入試驗標準患者86例，采集患者入院時的性別、年齡、吸煙、飲酒、血尿酸、同型半胱氨酸、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及頸動脈內膜中層厚度等數據。依據頸動脈內膜中層厚度分為動脈粥樣硬化組與非動脈粥樣硬化組。結果通過動脈粥樣硬化組與非動脈粥樣硬化組相比較，動脈粥樣硬化組的體重指數(P<0.001)、總膽固醇(P=0.01)、低密度脂蛋白(P=0.002)、血尿酸(P<0.01)、同型半胱氨酸(P=0.03)比非動脈粥樣硬化組水平高，差異有統計學意義(P<0.05)。多變量Logistic回歸分析顯示，體重指數、血尿酸水平、同型半胱氨酸是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。結論在2型糖尿病患者中血尿酸水平與頸動脈粥樣硬化呈明顯相關性。

血尿酸； 2型糖尿病； 頸動脈粥樣硬化； 頸動脈內膜中層厚度

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是我國最常見的內分泌系統疾病，其主要特點是胰島素抵抗和高胰島素血癥，血糖增高容易造成全身血管尤其是大血管病變等并發癥的患病率增加[1]。而頸動脈粥樣硬化(Carotid Atherosclerosis，CAS)是T2DM最常見的并發癥，動脈的粥樣硬化病變較早期的表現為血管內中動脈內膜厚度(Intimate media thickness，IMT)增加及隨后的動脈粥樣硬化斑塊形成。在臨床上可以通過血管超聲等檢查手段檢測IMT數值，作為反映動脈粥樣硬化的早期無創性指標。

許多研究表明，血尿酸(Serum Uric Acid，SUA)在臨床上可能與肥胖、高血壓及高脂血癥及糖耐量異常等代謝綜合征具有明顯相關性[2，3]。頸動脈內膜-中膜厚度現已被認為是動脈粥樣硬化的一個敏感性標記，與心血管疾病的風險增加相關聯，考慮到由于與其他已知心血管危險因素之間的復雜相互關系，IMT與血尿酸水平之間是否存在的獨立關聯仍然不明，需要進一步的研究[4]。研究表明，血尿酸在動脈粥樣硬化形成過程中表現為促氧化劑，促進血小板聚集和血栓形成，從而引起頸動脈硬化甚至狹窄；但是，更有研究發現血尿酸在腦梗死急性期可能起保護性作用，從而發揮較強的抗氧化劑作用[5]。考慮為到尿酸可能存在此保護性作用，故研究對象需除外急性期腦梗死患者。本研究旨在研究血尿酸水平與2型糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度(cIMT)的關系，進一步探討關于血尿酸與頸動脈粥樣硬化的關系，為心、腦血管疾病的預防提供可靠的臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究對象采用從2017 年1月～2017 年6月期間在承德市承德醫學院附屬醫院神經內科住院的2型糖尿病患者，入組實驗對象均臨床診斷糖尿病符合《中國2型糖尿病防治指南(2013)》的診斷標準[6]。排除標準：急性期腦梗死患者；嚴重肝、腎功能不全；近期服用利尿劑、阿司匹林、雌激素、調脂藥及影響尿酸代謝的藥物( 如降壓藥鈣離子阻斷劑等)；腦出血、蛛網膜下腔出血、顱內占位性病變及白血病；既往痛風病史以及間斷痛風發作服用藥物者。

1.2 方法 收集入組研究對象的檢查及檢驗結果：身高、體重、吸煙、飲酒、基線收縮壓、基線舒張壓、體重指數=體重/身高(kg/m2)；實驗室檢查包括：總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸、同型半胱氨酸等結果；以及頸動脈內膜中層厚度等數據。

1.2.1 血尿酸測定 受試者于入院次日清晨抽取空腹肘靜脈血5ml，高速離心機離心10 min(3000 r/min，離心半徑7 cm)，應用日本日立系列7600全自動生化分析儀測定尿酸水平。血尿酸檢驗方法采用尿酸酶法測定。

1.2.2 頸動脈內膜中層厚度測定 患者于入院后3 d內采用彩色多普勒超聲診斷儀進行檢查。探頭頻率為12 MHz，檢查方法從橫向及縱切面掃描雙側頸總動脈、頸動脈分叉、頸內動脈顱外段、頸外動脈以及椎動脈，測量血管的內膜中層厚度(IMT)，并取內膜中層厚度的平均值作為IMT的測量值。根據周永昌、郭萬學主編的《超聲醫學》(北京科學技術文獻出版社)診斷標準為：頸動脈內膜厚度(cIMT)≥1.0 mm為頸動脈粥樣硬化。

2 結 果

本研究共收集入組患者86例，其中非動脈粥樣硬化患者33例，動脈粥樣硬化組53例。兩組之間體重指數(P<0.001)、總膽固醇(P=0.002)、低密度脂蛋白(P=0.03)、血尿酸(P<0.01)、同型半胱氨酸(P<0.01)水平存在顯著差異(見表1)。

表1 動脈粥樣硬化組與非動脈粥樣硬化組臨床數據指標比較

將表1中P<0.1的變量作為自變量，動脈粥樣硬化為應變量，進行多變量Logistic回歸分析顯示，體重指數(OR=2.63，95%CI1.23～ 5.87；P=0.031)、血尿酸水平(OR=0.304，95%CI0.147～0.798；P=0.028)、同型半胱氨酸(OR=1.71，95%CI0.53～4.69；P=0.039)是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

3 討 論

血尿酸主要是由體內黃嘌呤、次黃嘌呤代謝的終末產物，其余20%則來源于富含嘌呤和核蛋白的食物產生。高尿酸血癥的產生是由于體內尿酸代謝不平衡-血尿酸的生成增多與排泄減少。血尿酸在不同的疾病及疾病的發生、發展過程中存在不同的生理作用。一些研究表明[7]，SUA在腦梗死急性期可能發揮一定的抗氧化作用，改善腦梗死患者的預后。但是在腦梗死形成前期及腦梗死后非急性期，SUA在動脈粥樣硬化形成過程中更易表現為促氧化劑，從而引起頸動脈硬化甚至頸動脈狹窄[8]。動脈粥樣硬化形成過程的病理特點為身體內脂質代謝異常以及在炎癥因子和氧化應激產物作用下血管內皮發生的損傷，本質則為脂蛋白的氧化反應導致的大中動脈內膜的慢性炎癥過程，而血尿酸可以進一步通過此種氧化應激、炎癥反應和脂質代謝等過程造成內皮損傷加重此病理過程[9]。我們的研究通過分析可知：動脈粥樣硬化組與非動脈粥樣硬化組相比較，動脈粥樣硬化組的血尿酸水平要遠高于非動脈粥樣硬化組的血尿酸水平，進而表明了T2DM患者頸部血管內膜與血尿酸含量明顯相關。

動脈粥樣硬化形成的重要環節為炎癥反應和脂質代謝異常，血尿酸對炎癥反應及脂質代謝均有調控作用。血糖控制不佳，使腎臟處于超負荷狀態，導致尿酸排泄異常。由于血尿酸升高后可誘導多種炎性因子產生并且使C反應蛋白上升，從而加重了內皮細胞損傷，高水平的血尿酸可損傷血管內膜，有助于脂質沉積在血管內膜壁上，誘發炎癥反應增加氧自由基生成，從而導致IMT增厚和斑塊形成；血尿酸促進細胞內皮功能障礙的產生，減少一氧化二氮的生物利用度，增加氧化應激反應的進一步發生[10]。血尿酸為弱酸性物質，當血清中尿酸水平達到一定濃度時，容易形成尿酸結晶析出并沉積于血管壁上，加速氧化應激和炎性反應增加對血管內膜的損害；高尿酸也會刺激血管平滑肌細胞增殖，擾亂細胞內皮功能，加速動脈粥樣硬化；尿酸還可與糖尿病中的高度全身炎癥協同作用，以促進增加的動脈粥樣硬化，促進cTIM的增加[11]。以上機制均可能參與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化病變過程。因此，尿酸可以通過氧化應激、炎性反應等多種途徑導致動脈粥樣硬化。而且，SUA被認為是早發性類風濕性關節炎中有效的心腦血管疾病的危險因子，并且可能與傳統的心腦血管疾病的危險因子相關[12]。血清中高尿酸濃度尿酸可能會引起患者的胰島素抵抗和高血壓等多種代謝性綜合征的產生，并且加重糖尿病患者的病情，同時還會增加大中血管病變以及微血管并發癥的發生風險[13，14]。一項基于家庭的研究表明，血尿酸水平與SLC2A9多態性的T等位基因劑量依賴性相關，而T等位基因與cIMT內徑相關，結果為血尿酸是動脈粥樣硬化年齡依賴性風險的重要修飾劑[15]。

我們通過分析T2DM患者頸部血管內膜厚度的血尿酸水平可以得知：T2DM患者頸部血管斑塊狹窄程度越重，血尿酸的水平越高。綜上所述，2型糖尿病患者血清中血尿酸水平升高會造成頸動脈粥樣硬化的發生與進展。一項深入人體內多種炎性因子的研究調查發現，尿酸可以通過多種炎性因子，例如核轉錄因子(NF-κB)是調節炎癥介質表達的重要轉錄因子，啟動TNF-α、IL-1B、IL-18等其他炎性因子的表達，進而加重動脈內膜以及粥樣斑塊內的炎癥反應，加速粥樣硬化的病程[16，17]。血尿酸不僅與2型糖尿病患者的頸部血管斑塊相關，可能還可加重糖尿病本身的病變及其他并發癥的發生及發展。Kim等[18]研究發現，高尿酸能夠誘導激活巨噬細胞NLRP3，促進糖尿病腎病的發生及發展。另外還有研究發現[19]，血清尿酸水平與2型糖尿病患者的收縮壓和舒張壓水平密切相關，發現積極治療高尿酸血癥后可以阻止糖尿病腎病的病情進展。更有Meta分析顯示血尿酸水平每升高0.1 mmol/L，糖尿病血管并發癥發生風險就會增加28%[20]。

總之，本研究表明，血尿酸水平與2型糖尿病患者頸部血管斑塊具有密切關系，并且血尿酸水平升高是2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化及相關性疾病發生、發展的獨立危險因素。我們可以通過早期檢測血尿酸水平并給予相關干預，可以預防或延緩動脈粥樣硬化及相關性疾病的發生發展。

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Theassociationbetweenuricacidanddiseaseseverityinpatientswithtype2diabetes

SONGBingbing，MENGFanjiang，ZUSai，etal.

(DepartmentofNeurology，Chengdemedicalcollege，Chengde067000，China)

ObjectiveTo investigate the associations of baseline serum uric acid in atherosclerosis patients with type 2 diabetes mellitus.MethodsFrom January 2017 to June 2017，the clinical data in successive patients but not with acute ischemic stroke were collected，total 86 persons were enrolled. The data including sex，age，the serum levels of uric acid and Intimate media thickness(IMT) and other cardiovascular risk factors were measured by this analysis. These patients were divided into two groups according to the results of carotid ultrasound examination：the atherosclerosis group and the non-atherosclerosis group.ResultsCompared with two groups，These data about the body mass index (BMI)(P<0.001)，total cholesterol(P=0.09)，LDL-C(P=0.002)，the level of homocysteine(P<0.001)，the level of serum uric acid(P<0.01)were significantly higher than those in the non-atherosclerosis group (P<0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that the increased baseline uric acid，body mass index(BMI)，as well as LDL-C are independent risk factors to promote carotid atherosclerosis for patients with type 2 diabetes mellitus.ConclusionThe level of serum uric acid is closely associated with carotid atherosclerosis patients with type 2 diabetes mellitus.

Serum Uric Acid； Type2diabetes mellitus； Atherosclerosis； Intimate media thickness

1003-2754(2017)11-1007-03

2017-09-20；

2017-10-25

(1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.寬城滿族自治縣醫院內一科，河北 承德 067600；3.保定市第一中心醫院神經內三科，河北 保定 071000)

王 佩，E-mail：w_z_h_01@163.com

R587.1；R743

A