脂肪組織移植抑制體表瘢痕形成的臨床研究進(jìn)展

王斐 賴林英 梁黎明 陳敏亮

[摘要]瘢痕是創(chuàng)傷后成纖維細(xì)胞異常增生，膠原合成與降解失衡導(dǎo)致，是創(chuàng)傷修復(fù)的必然產(chǎn)物。瘢痕局部增厚變硬，伴疼痛及瘙癢，嚴(yán)重影響患者的美觀及日常生活。目前，對瘢痕的治療方法主要包括物理壓迫、激光療法、藥物療法、放射療法及手術(shù)療法等。以上方式均可達(dá)到一定的治療效果，但是這些治療方式存在的諸多限制因素是無法規(guī)避的。因此，攻克瘢痕的困擾仍是人們不懈追求的目標(biāo)。脂肪移植具有來源豐富、獲取方便、創(chuàng)傷小、生物相容性好等優(yōu)勢?，F(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床，如：組織填充、體型重塑、面部年輕化等，脂肪移植對于瘢痕的治療也有所報道，尤其對凹陷性瘢痕的治療臨床已廣泛應(yīng)用。隨著瘢痕修復(fù)的不斷研究及探索，自體脂肪移植與瘢痕治療相結(jié)合，把瘢痕的治療推向一個新高度。本文主要就瘢痕治療現(xiàn)狀、脂肪移植的進(jìn)展、脂肪移植對瘢痕的治療效果、治療機(jī)制、該技術(shù)存在的利弊及發(fā)展綜述如下。

[關(guān)鍵詞]瘢痕；脂肪移植；脂肪干細(xì)胞；瘢痕修復(fù)；細(xì)胞外基質(zhì)

[中圖分類號]R619+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）10-0170-04

Abstract： Formation of scars is the result of abnormal fibroblast proliferation and the unbalanced collagen synthesis and collagen degradation， an unavoidable process during wound healing. Local thickening and hardening caused by scars， and the ensuing pains and itches， badly affect the appearance and daily life of patients.Current therapies to heal scars include physical compression， laser treatment， radioactive treatment， and surgery.Each of these therapies is effective to some degree， but also limited by many factors.Getting rid of scars remains an unfinished task for humans.Fat grafting stands out with rich， easily ready sources of fat， minor wound， and good biocompatability， among other advantages.Fat grafting is now widely used in clinical settings such as tissue filling， shape reconstruction， and facial rejuvenation. The effect of fat grafting in treating scars has been reported. Particularly， it has been widely used for treating depressed scars.Continuous research into scar repairs has led to the combination of autologus fat graft with scar treatment， pushing scar therapies to new levels.This paper focuses on the current statue pf scar treatment， progress of fat grafting and its effect on scar treatment， treating mechanism， strengths， weaknesses， and development of fat grafting.

Key words：scar；fat grafting；fat stem cells；keloplasty；extracellular matrix

瘢痕多由外科手術(shù)、燒燙傷、外傷、感染、異物及機(jī)體局部代謝失調(diào)等引起[1]，任何深達(dá)真皮層的損傷均可產(chǎn)生瘢痕[2]。瘢痕嚴(yán)重影響患者的美觀，瘢痕攣縮牽拉造成一定的功能障礙降低患者生活質(zhì)量，加之瘢痕的產(chǎn)生使局部感覺遲鈍、汗腺分泌障礙、疼痛、瘙癢、局部不適等對患者的日常生活造成極為嚴(yán)重的影響，甚至引起患者抑郁、自卑等心理問題[3]。目前瘢痕的形成機(jī)制大致包括個體因素、遺傳因素、成纖維細(xì)胞的合成和凋亡、膠原蛋白降解受阻、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、細(xì)胞因子分泌異常、缺氧等[4-5]，盡管近年來對瘢痕的基礎(chǔ)研究有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，然而缺乏十分理想的動物病理性瘢痕實驗?zāi)Ｐ腿允邱：垩芯康闹卮筮z憾。由于瘢痕形成的復(fù)雜性及基礎(chǔ)研究的局限性，瘢痕的臨床治療至今仍是較為棘手的。對于瘢痕的治療主要包括物理療法、注射治療、手術(shù)治療、局部治療等[6]，物理療法包括：壓力治療、激光治療，其原理是損傷修復(fù)，副作用為感染、色素沉著、紅斑、新瘢痕的形成等[7]；注射治療包括糖皮質(zhì)激素注射，此方法不僅可以縮小瘢痕體積使瘢痕變軟還能夠緩解瘢痕疼痛及瘙癢的癥狀[8]，然其不良反應(yīng)較大，如色素脫失、真皮萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、注射疼痛[9]，5-氟尿嘧啶抗代謝活性化療藥，其并發(fā)癥主要是創(chuàng)面潰瘍、色素沉著、疼痛等[10]，博來霉素通過降低生長轉(zhuǎn)化因子β1的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)而抑制膠原蛋白合成[11]，其副作用是色素脫。肉毒毒素A能夠阻礙神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿進(jìn)而影響肌肉運動，減少切口張力預(yù)防瘢痕的形成[12]。干擾素能夠減少Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的合成，同時也具有抗增殖的功效，然干擾素全身副作用嚴(yán)重，如流感樣癥狀、肌肉酸痛、局部會出現(xiàn)炎癥反應(yīng)等；手術(shù)治療包括皮瓣轉(zhuǎn)移、瘢痕切除、植皮術(shù)等，但手術(shù)治療會形成新的瘢痕。局部治療，包括微針治療主要針對小面積凹陷性痤瘡瘢痕，其作用治療機(jī)制即透皮給藥；洋蔥萃取物局部涂抹其作用機(jī)制通過黃酮類物質(zhì)和山奈酚來抑制纖維細(xì)胞和膠原蛋白的增殖[13]。有文獻(xiàn)報道咪喹莫特局部涂抹可以有效刺激γ干擾素促進(jìn)膠原降解進(jìn)而抑制瘢痕的形成，然其作用效果并不顯著[14]。生長因子研究表明TGF-β3可有效抑制瘢痕的產(chǎn)生。堿性成纖維細(xì)胞生長因子能夠改善瘢痕質(zhì)地加速傷口愈合[15]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)白介素-10（IL-10）能夠抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，減少炎癥因子的產(chǎn)生進(jìn)而抑制瘢痕生成，IL-10與纖維化細(xì)胞成負(fù)相關(guān)[16]。由于瘢痕治療的復(fù)雜性人們對瘢痕的預(yù)防也逐漸加強(qiáng)并貫徹到瘢痕形成的每個環(huán)節(jié)，目前瘢痕的早期預(yù)防主要有以下幾種處理方式：及時清創(chuàng)，避免創(chuàng)面感染減少炎癥反應(yīng)，減張縫合，減少長期日光照射、彈力繃帶的使用、硅凝膠產(chǎn)品的使用等[17]。對于瘢痕的治療并未達(dá)成統(tǒng)一的臨床方案。更有效、創(chuàng)傷更小的治療方案仍是人們不懈追求的目標(biāo)。

1 脂肪移植在瘢痕臨床治療中的應(yīng)用

1889年，van de Meulen報道首例臨床脂肪移植并取得了良好的治療效果，至此脂肪移植便逐漸應(yīng)用于臨床各個領(lǐng)域。1893年，Neuber將小塊脂肪游離移植，填充軟組織缺損達(dá)到理想效果。1895年，Czerny從患者臀部獲取脂肪修復(fù)重建乳房。Kemalogu應(yīng)用微粒脂肪治療慢性創(chuàng)面獲得良好的治療效果，Stasch脂肪移植聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)治療糖尿病足切口痊愈無遠(yuǎn)期并發(fā)癥，Wu等報道利用脂肪移植修復(fù)回腸造口周圍慢性皮膚損傷1年后得到改善，Denadai等對顏面短小畸形患者進(jìn)行脂肪移植外型得到改善；大量文獻(xiàn)報道自體脂肪移植對輕度半側(cè)顏面部萎縮有很好的治療效果[18]。1987年，Bircoll首次將腫脹吸脂術(shù)抽吸的脂肪注射入乳房獲得良好的治療效果[19]，有文獻(xiàn)稱自體脂肪移植還可緩解神經(jīng)性疼痛，治療眉毛斑禿，口腔扁平苔蘚等。雖然脂肪移植在很多領(lǐng)域的治療均為嘗試階段，但為今后的發(fā)展開拓了新道路。脂肪移植的形式及移植脂肪組織的性狀也隨著臨床應(yīng)用的發(fā)展而不斷多樣化，主要包括塊狀脂肪、顆粒脂肪及脂肪來源的細(xì)胞等[20]。

隨著人們對脂肪移植的不斷深入研究，脂肪移植在瘢痕治療領(lǐng)域的應(yīng)用也得到了一定推進(jìn)，自1999年，de Benito等首次運用脂肪顆粒治療凹陷性瘢痕并得到良好的療效后，研究者們便開始將脂肪運用到瘢痕治療中[21]。Javier de Benito發(fā)現(xiàn)脂肪組織在改善瘢痕質(zhì)地的同時還緩解了瘢痕與深部筋膜的粘連。Klinger等在基礎(chǔ)研究中首次將脂肪移植運用到燒傷瘢痕的治療中，不僅可以改善瘢痕質(zhì)地、柔韌度，還可緩解因瘢痕引起的疼痛及瘙癢等癥狀。Bollero首次通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)脂肪移植術(shù)后皮下組織增厚，血管密度增加，瘢痕形態(tài)趨于正常皮膚改變[22]。Bruno發(fā)現(xiàn)將脂肪顆粒注射入瘢痕后，之前雜亂無章排布的皮下彈力纖維恢復(fù)整齊有序[23]。Pallua顆粒脂肪可以使瘢痕皮下毛細(xì)血管生長而改善瘢痕局部微環(huán)境[24]。Khouri發(fā)現(xiàn)移植后的脂肪可替代部分瘢痕組織，有效抑制膠原過度沉積進(jìn)而改善瘢痕的外觀及并發(fā)癥的產(chǎn)生[25]。脂肪移植對凹陷性瘢痕的治療臨床應(yīng)用已經(jīng)十分成熟，而增生性瘢痕仍處于初級研究階段且增生性瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞等排布更加致密，瘢痕內(nèi)注射入脂肪顆粒難度頗大。因此，人們展開對脂肪的進(jìn)一步研究，由脂肪移植延伸出來的，納米脂肪、脂肪干細(xì)胞成為研究者們關(guān)注的焦點。我們知道脂肪組織中除含有大量脂肪細(xì)胞外還有細(xì)胞外基質(zhì)、間充質(zhì)干細(xì)胞等。這些物質(zhì)不管是在創(chuàng)傷修復(fù)還是瘢痕治療中均發(fā)揮一定作用。自Zuk等[26]從人脂肪組織中首次分離出脂肪源性干細(xì)胞便受到研究者們關(guān)注以來，脂肪干細(xì)胞不僅具有多項分化功能，還可通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌作用分泌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc， ECM）類、生長因子類、炎性因子及趨化因子等。這些物質(zhì)在面部年輕化、創(chuàng)傷修復(fù)中已經(jīng)廣為應(yīng)用。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）調(diào)節(jié)組織再生及修復(fù)[27]，還具有抗氧化作用，可以抵抗在任何狀態(tài)下自由基形成的皮膚損傷[28]。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor， HGF）已被證實具有抑制纖維化的作用，有研究證明肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor， HGF）是脂肪組織自行調(diào)控組織損傷后纖維化程度的關(guān)鍵因子[29]。生長因子（TGF-β1）可抑制肥大細(xì)胞活性，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)，從而抑制膠原纖維的生成，使瘢痕重構(gòu)進(jìn)而達(dá)到治療效果。Yun等人通過動物實驗得出結(jié)果，ADSC治療后瘢痕的色澤、柔韌度，面積都趨于周圍正常皮膚改變，瘢痕內(nèi)肥大細(xì)胞減少。早期TGF-β3、MMP1表達(dá)增高，晚期α-SMA和MMP1抑制劑表達(dá)減低，進(jìn)而抑制瘢痕纖維化[30]。細(xì)胞外基質(zhì)ECM，是組成間質(zhì)和上皮血管中基質(zhì)的不溶性結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞、組織和器官賴以生存的“微環(huán)境”，保證細(xì)胞、組織和器官的正常功能以應(yīng)對各種生理性和病理性刺激[31]。ECM組成成分是隨微環(huán)境變化動態(tài)調(diào)整的，以適應(yīng)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)、通訊及遷移等不同需求。這種動態(tài)精確調(diào)控ECM，在人體組織修復(fù)中起到十分關(guān)鍵的作用。有研究者在動物模型上已經(jīng)證實了ECM在組織修復(fù)過程中對瘢痕形成的調(diào)控作用。脂肪細(xì)胞不僅僅是人們通常認(rèn)識的儲存脂質(zhì)的場地，還具有分泌功能。成熟的脂肪細(xì)胞可特異性或非特異性分泌大量細(xì)胞因子，如瘦素（Leptin）、脂聯(lián)素（Adiponectin）、腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor-al-pha， TNF）、白細(xì)胞介素6（Interleukin-6）、抵抗素、干擾素等[32]，這些物質(zhì)一方面，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使血管增生，改善瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞、膠原蛋白的微環(huán)境，改善局部微循環(huán)；另一方面，脂肪移植后瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖加快，其分泌膠原復(fù)合物，可促進(jìn)真皮組織的修復(fù)、增加真皮組織彈性[33]。瘦素可與特異性受體結(jié)合，活化復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號途徑參與皮膚、黏膜等創(chuàng)面修復(fù)過程[34]；抵抗素水平在燒傷患者體內(nèi)明顯升高，反應(yīng)了全身和局部炎癥反應(yīng)的開始，也預(yù)示著創(chuàng)面愈合開始啟動[35]；腫瘤壞死因子可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的凋亡，還可抑制增生性瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞的過度分泌[36]；白細(xì)胞介素6中和抗體處理后可抑制成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白[37]；r-干擾素在瘢痕的治療中應(yīng)用較為成熟，實驗證明r-干擾素能抑制瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖，下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)，拮抗TGF-β的作用，是瘢痕形成過程中的負(fù)性調(diào)控因子[38]。

2 脂肪移植治療瘢痕存在的問題

盡管脂肪移植具有來源豐富、獲取方便、創(chuàng)傷小、生物相容性好等諸多優(yōu)勢，但在臨床操作中依然存在各種并發(fā)癥。如何規(guī)避此類風(fēng)險已得到人們的重視。脂肪栓塞可導(dǎo)致失明、中風(fēng)、局部皮膚壞死、偏癱、失語、意識障礙，甚至死亡[39]；脂肪壞死會導(dǎo)致鈣化、瘢痕的產(chǎn)生、油脂囊中的產(chǎn)生。感染常發(fā)生于脂肪液化之后；移植區(qū)形態(tài)欠佳，由于移植后吸收率不可預(yù)測會出現(xiàn)填充物不足或過量尤其瘢痕皮下組織致密彈性差；移植誤傷皮下重要器官。臨床應(yīng)用中注射過程盡量使用鈍針、動作輕柔緩慢可一定程度避免栓子的形成[40]。低壓真空抽吸、靜置獲取脂肪、注射器多層次、多隧道注射可提高脂肪成活率[41]。脂肪移植注射量適度、手術(shù)器械保持無菌、減少移植物體外暴露時間可以有效預(yù)防感染發(fā)生。需要熟悉解剖結(jié)構(gòu)，使用鈍針順應(yīng)皮下組織張力平行血管及神經(jīng)走向。

3 展望

自體脂肪移植具有生物相容性好、獲取方便、來源豐富、創(chuàng)傷小、易塑形、填充效果好、無排斥反應(yīng)、無致瘤性、無過敏反應(yīng)、無倫理約束，手術(shù)操作簡便、術(shù)后恢復(fù)快、不良反應(yīng)少、術(shù)區(qū)瘢痕不明顯等優(yōu)點，脂肪移植廣泛應(yīng)用于臨床各個領(lǐng)域[42]，如創(chuàng)傷修復(fù)、面部年輕化、先天或后天凹陷填充等[43]。臨床廣泛應(yīng)用并逐步涉及諸多新領(lǐng)域，為瘢痕的治療提供新思路，具有廣闊的應(yīng)用空間。脂肪移植治療瘢痕的機(jī)制仍處于初步研究狀態(tài)，但隨著人們不斷的深入研究，脂肪移植手術(shù)靈活性、安全性不斷提高，術(shù)后滿意程度定會越來越高。由脂肪移植延伸而來研究將獲得更大、更廣泛的進(jìn)展。

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[收稿日期]2018-07-23 [修回日期]2018-09-20

編輯/李陽利