囊胚復蘇移植中三種雌激素替代周期治療方法的比較研究

楊逸塵 任海琴 許薇

囊胚復蘇移植中三種雌激素替代周期治療方法的比較研究

楊逸塵 任海琴 許薇

目的比較激素替代周期中三種不同的雌激素應用方法對囊胚冷凍復蘇移植結局的影響,以選擇更恰當的雌激素應用方法準備內膜。方法行囊胚冷凍復蘇移植的患者(共計886個激素替代周期), 隨機分為A組(310個周期)、B組(315個周期)、C組(261個周期)。A組單用戊酸雌二醇片(補佳樂),B組采用補佳樂聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通), C組單用芬嗎通, 分析對比三種不同雌激素應用方法行內膜準備對囊胚冷凍復蘇移植臨床妊娠率、種植率、多胎率、流產率、宮外孕發生率的影響。結果三組患者年齡、不孕年限、子宮內膜厚度比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。三組患者臨床妊娠率59.4%、56.5%、59.4%, 胚胎種植率47.4%、46.2%、52.0%, 多胎率21.2%、23.0%、17.4%, 早期流產率19.0%、25.6%、20.6%, 宮外孕發生率1.1%、2.8%、0, 組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論激素替代周期中三種不同雌激素應用方法在囊胚復蘇移植中作為子宮內膜的準備方案, 均獲得了較好的妊娠結局, 在實際工作中可以根據患者具體情況選擇適合的方法。

囊胚冷凍復蘇移植；激素替代周期；內膜準備

近年來, 隨著輔助生殖技術(ART)的不斷發展與完善, 冷凍胚胎復蘇移植(frozen-thawed blastocyst transfers)越來越廣泛地應用于臨床治療。主要有以下情況需要采用凍胚復蘇移植：新鮮周期移植后未妊娠尚存冷凍胚胎；預防重度卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)而將胚胎冷凍保存；子宮內膜薄或宮腔積液等內膜異常放棄鮮胚移植而將胚胎冷凍保存。隨著囊胚培養、玻璃化冷凍技術的發展及完善, 囊胚冷凍復蘇移植逐漸成為ART的常規治療手段之一,胚胎培養后得到囊胚必然為患者獲得臨床妊娠增加了機會,妊娠率仍然取決于所移植囊胚的質量及母體的狀況。目前常用的子宮內膜準備方案依然為自然周期、激素替代周期及促排卵周期。本文總結分析了2016年1～12月間在本院行囊胚冷凍復蘇移植的886個激素替代周期, 隨機分為A組、B組、C組, A組單用補佳樂, B組采用補佳樂聯合芬嗎通, C組單用芬嗎通, 比較三種不同雌激素應用方法的臨床結局。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年1～12月于本院行囊胚冷凍復蘇移植的患者作為本次研究對象, 所有患者均為無排卵或既往自然周期子宮內膜薄者, 共計886個激素替代周期。患者年齡21～45歲, 不孕年限2～18年。冷凍的胚胎為取卵后第5或6天的囊胚。隨機分為A組(310個周期)、B組(315個周期)、C組(261個周期)。

1. 2方法鮮胚周期未孕或因其他原因未行鮮胚移植的患者于取卵后2～3個周期行凍胚復蘇移植。胚胎冷凍程序采用快速玻璃化冷凍, 解凍方式為快速解凍。

1. 2. 1 A組 單用補佳樂, 共310個周期, 補佳樂1～2 m g/次,2次/d, 口服, 月經第3～5天開始用藥, 月經第10天B超檢查,可以酌情增量, 月經第12天復診, 監測子宮內膜厚度, 至子宮內膜厚度達8 m m 以上, 加孕酮轉化內膜, 注射黃體酮40 m g 3 d, 60 m g 3 d, 即應用孕酮的第6天移植囊胚, 移植后繼續應用雌激素及孕激素, 至B超顯示可見胎心搏, 1周后逐漸減量, 移植后第8周停藥。

1. 2. 2 B組 補佳樂聯合芬嗎通, 共315個周期, 補佳樂1～2 m g/次, 2次/d, 口服, 月經第3～5天開始用藥, 月經第10天B超檢查, 給予芬嗎通白片1 m g, 睡前陰道上藥, 月經第12天復診, 監測子宮內膜厚度, 至子宮內膜厚度達8 m m以上, 注射黃體酮的第6天移植囊胚。移植后芬嗎通上午1白片、下午1灰片, 口服；補佳樂繼續應用。至B超顯示可見胎心搏, 1周后逐漸減量, 移植后第8周停藥。

1. 2. 3 C組 單用芬嗎通, 共261個周期, 月經第3～5天開始用藥, 白片1～2 m g/次, 2次/d, 口服, 月經第10天復診,監測子宮內膜厚度, 酌情增量或將晚上的用藥改為陰道上藥。至子宮內膜厚度達8 m m 以上, 注射黃體酮的第6天移植囊胚。移植后上午1灰片、中午1白片、下午1灰片口服, 至B超顯示可見胎心搏動, 1周后逐漸減量, 移植后第8周停藥。

1. 3 觀察指標 比較三組一般情況及妊娠結局。胚胎移植后第12天監測血、尿［人絨毛膜促性腺激素(H C G)］, 陽性者繼續黃體酮支持, 移植后35 d行B超檢查, B超檢查見宮內妊娠嚢及胎心確定為臨床妊娠。

1. 4 統計學方法采用S P S S 19.0統計學軟件對研究數據進行分析處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 三組患者一般情況比較 三組患者年齡、不孕年限、子宮內膜厚度比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2. 2 三組患者臨床結局比較 三組患者臨床妊娠率、胚胎種植率、多胎率、早期流產率、宮外孕發生率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 三組患者一般情況比較(±s)

表1 三組患者一般情況比較(±s)

注：三組比較, P＞0.05

項目 A組 B組 C組 P周期數(個) 310 315 261年齡(歲) 32.00±4.58 31.39±4.07 31.80±4.40 >0.05不孕年限(年) 5.54±3.15 5.47±2.67 5.36±3.11 >0.05子宮內膜厚度(m m) 9.48±1.44 9.27±1.52 9.57±1.65 >0.05

表2 三組患者臨床結局比較(%)

3 討論

隨著ART技術的不斷完善和發展, 凍融胚胎復蘇移植的成功率也逐漸得到提高, 目前已經成為試管嬰兒(IVF)工作中不可或缺的重要組成部分。據研究資料表明, 至少在42%的IVF治療周期中, 有剩余胚胎需要冷凍保存［1］。胚胎冷凍保存的優越性包括：合理限制胚胎移植數目, 降低多胎率；為胚胎移植失敗或流產患者提供再次移植機會, 降低費用；預防卵巢過度刺激綜合征, 取消鮮胚移植, 將胚胎全部冷凍；滿足患者之后再次生育的愿望［2］。一些生殖中心有一半以上鮮胚周期不移植, 甚至全部采用凍胚周期移植, 此外凍胚復蘇移植還能增加單個取卵周期的累積妊娠率。囊胚冷凍復蘇移植技術的應用更加有效地提高了妊娠率［3,4］, 任新玲等［5］報道復蘇周期單個優質囊胚移植后妊娠率高, 可達52%～62%, 提示單囊胚移植可行, 顯而易見, 單個囊胚復蘇移植在保證高妊娠率的基礎上降低了多胎率, 勢必會減少許多母嬰并發癥, 使IVF的效率得到提高。凍融胚胎移植(FET)獲得臨床妊娠的關鍵在于胚胎的質量、子宮內膜的容受性及二者之間的相互作用關系, 囊胚復蘇移植同樣, 把握恰當的移植時機, 使子宮內膜與胚胎的發育同步, 是很重要的一步。

激素替代周期中, 雌、孕激素的應用時間相對較長, 一般用到出現胎心后開始逐漸減量, 對于內膜較薄的患者可以適當增加雌激素的劑量, 也可以采用芬嗎通陰道局部上藥,增加子宮局部的雌激素濃度來改善內膜。芬嗎通的活性組分17β-雌二醇片為微粒化雌二醇, 與補佳樂相比, 具有與人體內源性雌二醇(E2)相同的化學和生物學特性, 不需要經過肝臟脫除戊酸基就能作用于雌激素受體, 與人體內的活性雌激素結構完全相同, 既可口服也可陰道用藥, 陰道吸收效果較好［5］。

本院目前鮮胚移植后, 剩余胚胎90%的患者常規行囊胚培養, 囊胚的形成率為45%左右, 常用的準備內膜的三種方案已如上述, 即自然周期、激素替代周期和促排卵周期。三種內膜準備方案對凍胚復蘇移植結局的影響各家觀點不同,Tanos等［6］和李路等［7］對自然周期、激素替代療法(HRT)周期及促排卵周期凍胚復蘇移植的臨床妊娠率和種植率進行了比較, 認為三種方案的差異無統計學意義(P＞0.05), 也有學者認為內膜準備方案中子宮內膜容受性最好的是自然周期,但當自然周期內膜偏薄或患者月經不規則時常選擇替代周期, 并且報道80個凍融胚胎移植周期中單純使用17β-雌二醇, 移植日內膜厚度偏薄, 臨床妊娠率低［8］。本中心的數據表明三種方案的臨床妊娠率無統計學差異, 本文與該學者得出不同結論可能與樣本量有關。但不孕癥患者中有相當一部分患者存在月經紊亂、排卵障礙的情況, 無法實施自然周期的方法。更為棘手的是一部分患者由于炎癥、宮腔粘連分離術后、機械損傷等原因導致內膜發育不良, 成為薄型子宮內膜［9］, 所以激素替代周期的應用是必不可少的, 尤其是薄型子宮內膜的患者選擇合適有效的激素替代方案更加重要。本文主要分析激素替代周期中, 應用三種不同的雌激素準備內膜的結局。激素替代周期即模擬女性自然排卵周期激素水平的變化, 序貫應用雌、孕激素, 促使子宮內膜增生和分泌改變, 適時復蘇并移植胚胎。在卵泡早期開始應用雌激素促進子宮內膜的生長, 當內膜≥8 mm, 雌激素達到150 pg/ml以上時, 同時加用天然孕激素來使內膜向分泌期轉化, 為妊娠做好準備, 其胚胎解凍及復蘇的時間相對寬松。子宮內膜容受性是雌孕激素共同作用的結果, 恰當的雌孕激素水平及其比值是獲得良好治療結局的關鍵［10］, 因此本中心在決定移植日時參考E2水平, 可以方便患者或醫生選擇解凍及復蘇的時間。

本研究結果顯示：三組患者年齡、不孕年限、子宮內膜厚度比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。三組患者臨床妊娠率59.4%、56.5%、59.4%, 胚胎種植率47.4%、46.2%、52.0%, 多胎率21.2%、23.0%、17.4%, 早期流產率19.0%、25.6%、20.6%, 宮外孕發生率1.1%、2.8%、0, 組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。說明激素替代周期中三種不同雌激素應用方法在囊胚復蘇移植中作為子宮內膜的準備方案,均獲得了較好的妊娠結局, 在實際工作中可以根據患者具體情況選擇適合的方法。

［1］ Lutjen P, Trounson A, Leeton J, et al. The establishment and maintenance of pregnancy using in vitro, fertilization and embryo donation in a patient with primary ovarian failure. Nature, 1984,307(5947):174.

［2］ 王佩玉, 趙軍招, 金聰聰, 等. 芬嗎通和補佳樂在凍融胚胎移植周期中的應用比較. 溫州醫科大學學報, 2015, 45(1):36-39.

［3］ Shen C, Shu D, Zhao X, et al. Comparison of clinical outcomes between fresh embryo transfers and frozen-thawed embryo transfers.Iranian Journal of Reproductive Medicine, 2014, 12(6):409-414.

［4］ 孫林, 王磊, 柯雪, 等. 芬嗎通在凍融周期子宮內膜發育不良患者中的應用. 生殖醫學雜志, 2014, 23(1):42-47.

［5］ 任新玲, 章漢旺, 劉群, 等. 復蘇周期單囊胚移植的影響因素分析. 華中科技大學學報(醫學版), 2011, 40(6):742-745.

［6］ Tanos V, Friedler S, Zajicek G, et al. The impact of endometrial preparation on implantation following cryopreserved-thawedembryo transfer. Gynecol Obstet Invest, 1996, 41(4):227-231.

［7］ 李路, 孫曉溪, 陳軍玲, 等. 影響冷凍胚胎移植妊娠率相關因素分析. 生殖與避孕, 2004, 24(4):218-221.

［8］ 凌丹丹, 施曉波. 17β-雌二醇及生長激素在薄型子宮內膜患者冷凍胚胎移植內膜準備中的作用. 生殖醫學雜志, 2016,25(1):72-76.

［9］ 王磊, 韓文菊, 羅海嬌, 等. 芬嗎通的不同用藥方案在凍融胚胎移植中的應用. 生殖醫學雜志, 2015, 24(2):153-156.

［10］ 范曉玲, 蘆瑞萍, 胡蓉, 等. 不孕癥患者凍融胚胎移植日血清E2、P水平及P/E2對臨床妊娠率的影響. 山東醫藥, 2015(15):54-56.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.24.032

110005 沈陽東方醫療集團菁華醫院生殖醫學中心

2017-10-23］