孕期PM2.5暴露對出生后個體的后期發育的影響研究進展（綜述）

徐 艷 江德裕 丁維俊

WHO在2006年的“全球空氣質量指導值”中將PM2.5作為新增加的空氣污染指導指標，我國在2012年國務院批準發布的《環境空氣質量標準》（GB3095-2012）中也將PM2.5作為新增的顆粒物指標,用來評定空氣的污染程度。妊娠期是胎兒發育的重要時期，對環境壓力的變化高度敏感。如果孕婦長期高暴露于空氣污染下，PM2.5作為成份復雜、攜帶眾多毒性物質的細小顆粒，可以通過呼吸系統進入孕婦體內，并隨血液循環而影響胚胎的發育。這種由于環境壓力造成的胚胎毒性不但對胚胎當時的發育產生不良作用，而且對出生后新生個體的后期發育也會產生潛在的不良影響。過去研究的焦點多集中在PM2.5對胚胎發育時期的不良影響，很少關注出生后的個體發育情況。本文就孕期PM2.5暴露下的新生個體后期的發育情況做一綜述。

1 對出生后心血管系統的影響

有文獻報道[1]，產前高暴露于空氣污染環境中,PM2.5可能會破壞調節胎兒生長發育的生物機制，會使兒童期容易受到心血管疾病的影響,也會增加成年后心血管健康的不良風險。Tanwar V等[2]進一步通過動物實驗揭示其影響機制，發現PM2.5可通過引發胚胎小鼠心臟的急性炎癥反應，從而激活心肌中的基質金屬蛋白酶（MMPs），尤其是MMP-9，降解心肌細胞外基質（ECM）中的膠原蛋白，降解后的膠原蛋白在心肌發生沉積，引起心肌基質重塑，這種重塑，會導致成年鼠心臟結構和功能發生改變，表現在心肌收縮力減弱，心肌纖維化，心肌組織重量增加但質量降低等方面，進而引發不同程度的心功能障礙。Chen H等[3]研究發現孕期PM2.5的暴露可以降低胚胎小鼠心臟發育過程中轉錄因子GATA-4和Nkx2-5的表達水平，這兩者都是心臟形成的關鍵因子，其表達下調會增加胚胎心臟組織結構異常的風險，出現心血管畸形，會導致出生后先天性心血管疾病。Fetterman JL等[4]研究也發現，產前暴露于煙草煙霧污染的動物模型，成年后其心臟氧化應激和動脈粥樣硬化的概率會增加。因此，胚胎期PM2.5暴露會增加新生個體心臟后期發育的疾病。Breton CV等[5]觀察到PM2.5對心血管系統的影響可能是由于產前而非產后暴露，這種早期血管變化對成人心血管疾病的影響機制尚不明確。然而，對空氣污染物的監管以及注重限制產前接觸仍然是重要的公共衛生目標。

2 對出生后神經系統的影響

研究表明[6]，產前母體空氣污染物暴露可能與胎兒出生后的智力、注意力和記憶力發展的遲緩有關，有趣的是，不同性別的神經發育對PM2.5暴露的敏感毒性是不一樣的，男孩對產前空氣污染壓力更為敏感，故導致出生后男孩比女孩的專注力明顯下降，智力發展水平相對遲緩。Allen JL等[7]也發現早期空氣污染暴露會增加自閉癥、缺血性中風、精神分裂癥和抑郁癥的風險，會導致認知能力下降。動物實驗研究表明[8]，PM2.5可通過引發神經炎癥而影響神經系統的發育，其作用是很明顯的。神經炎癥一方面可以激活神經組織中的小膠質細胞而影響神經系統的發育。小膠質細胞起源于中胚層，在神經發育早期就已存在，均勻地分布于整個中樞神經系統[9]，是中樞神經系統中的重要的神經免疫細胞，感受著各種刺激并第一時間作出反應，當其被過度激活后會誘發釋放大量的神經炎癥因子，炎癥因子的堆積會導致神經中毒[10]；另一方面神經炎癥可以在妊娠中晚期擾亂正常神經細胞的凋亡，影響神經髓鞘的產生以及中腦腹側被蓋區（VTA）神經元突觸的剪切和成熟[11]。正常神經細胞凋亡是正常的神經分化的一部分，這種分化通常發生在懷孕中期到晚期，故PM2.5可通過干擾神經細胞的凋亡來影響胚胎神經系統的發育。另外，Patterson SL等[12]研究發現，神經炎性反應還可能會降低腦源性神經營養因子（BDNF）在海馬神經突觸的記憶相關可塑性過程中的表達。產前PM2.5暴露可能與出生后的認知和行為的改變有關[13～14]。

3 對出生后呼吸系統的影響

研究表明[15～16]，胚胎期PM2.5暴露，胎兒出生后容易患呼吸系統疾病。Tang W等[17]通過動物實驗，揭示胚胎小鼠母親PM2.5暴露會導致胎兒肺部功能障礙，其中肺上皮細胞上皮-間充質轉化（EMT）可能在母親PM2.5暴露的胎兒肺部病理過程中扮演重要角色。上皮細胞結構是多細胞動物胚胎結構的一個顯著特征，EMT的參與可使上皮細胞移行到胚胎內部，重新產生一個新的細胞類型——間充質細胞。間充質細胞可以在三維空間里重新排列，具備更強的塑形能力和活躍的移動能力，可以自由改變形態并移動到其他位置，對胚胎的發育尤為重要，同時也和損傷修復及纖維化疾病的發生密切相關，可見EMT與機體生理、病理有著共同的分子學基礎，其與ROS、TGF-β/Smad3信號通路的激活相關,故PM2.5可通過影響胚胎期EMT而對出生后肺相關疾病產生潛在影響。

4 對出生后癌癥發生的影響

研究發現[18]，產前PM2.5暴露可能與出生后癌癥的發生率有關。在加拿大基于2350898例單胎活產的研究結果表明[19]，懷孕期間暴露于環境空氣污染，尤其是在懷孕前期，兒童患早期癌癥的風險增加。研究還發現，孕期暴露于不同濃度的有害物質，患癌的種類不一樣，尤其是懷孕前3個月，如PM2.5的暴露與星形細胞瘤的風險增加有關，接觸NO2與急性淋巴細胞白血病的風險增加有關。但研究同時指出，還需進一步的研究來印證這項結果，并還要考慮到個人層面上的其它重要干擾因素。

5 結 語

綜上所述，以PM2.5為主的空氣污染物指標對妊娠期胚胎基因的轉錄與表達會產生不同程度的病理作用，這種作用不會隨著胎兒的出生而終止，仍會對新生兒后期的成長發育產生潛在、持久的不利影響，甚至引起相關疾病。對此，我們要結合相關流行病學調查與孕期胚胎毒理、臨床試驗的結果，采取更為有效的預防和控制措施,為確保下一代的健康以及人類未來的幸福建立一個可持續發展的良好生態環境。