少突膠質細胞瘤的診斷與治療新進展（綜述）

程 坤 程先平

1 概 述

少突膠質細胞瘤是一種較少見的神經上皮性腫瘤，來源于中央白質區的白質，絕大多數發生在幕上，其中額葉最多見，約占腦膠質瘤的2%～12%[1]。根據WHO的分級，Ⅰ級膠質瘤為良性腫瘤，Ⅲ級、Ⅳ級膠質瘤為惡性腫瘤，而一般認為Ⅱ級為低級別浸潤性膠質瘤，介于良性與惡性之間。隨著診斷水平的不斷提高，人們發現一些少突膠質細胞瘤被誤認為星形細胞瘤或膠質母細胞瘤，因而其在膠質瘤中實際占比約四分之一[2]。本病主要發生于成年人，發病高峰為30～40歲，男女比例約為2:1[3]。

膠質細胞瘤因腫瘤位置不同而臨床癥狀各異。80%的患者可能會出現癲癇，其他癥狀包括頭痛、局灶性神經缺陷、認知能力改變、行為改變等等。有很多患者常常沒有臨床癥狀，無意中發現顱內占位。

2 病理學診斷進展

在過去的一百年里，腦腫瘤主要依據組織發生（histogenesis）而進行分類的，主要依據是微觀下不同起源細胞的相似性以及推測出來的分化水平。例如2007年WHO中樞神經系統腫瘤分類是將所有存在星形細胞表型的腫瘤和少枝膠質細胞表型的腫瘤完全分離開來，而不再顧及各種星形細胞是否在臨床上存在相似或不同。

總體上，大多數成人低級別膠質瘤可分為星形細胞瘤、少枝膠質細胞瘤和混合性少枝星形細胞瘤三組。典型的少枝膠質細胞瘤的特點是細胞數量中等，核圓形，核周出現空暈，伴細鐵絲網狀的血管和鈣化。其次，常見Scherer結構改變（神經元周圍衛星結節形成，并沿白質纖維束、軟腦膜下和血管旁擴展）。高級別膠質瘤的病理學重要特征有：細胞異形性、有絲分裂程度、微血管形成或內皮細胞增殖和腫瘤壞死。

Coons SW等[2]發現病理學上很難從少枝膠質瘤和少枝星形細胞瘤中將彌漫性星形細胞瘤區分開來。他們提出了一個可行的混合性少枝星形細胞瘤定義標準：明顯的少枝膠質細胞成分中伴有分化較好的纖維性和/或肥胖細胞成分。并認為：若用他們修改的標準去衡量的話，接近25%的膠質瘤實際上是少枝膠質瘤或混合性少枝星形細胞瘤。

目前，我們仍最常依據WHO腦膠質瘤分級系統來判斷星形細胞和少枝膠質細胞起源的腫瘤的分級和惡性程度。但臨床上低級別膠質瘤經多次手術后復發，常會出現核異形性、多染色質和有絲分裂活性增強，提示向間變性腫瘤轉化，數次復發則會出現影像上強化表現以及微血管增生和壞死的證據，提示轉化為膠質母細胞瘤。一般認為，從低級別膠質瘤向間變性膠質瘤轉化的時間平均4～5年，而由間變性膠質瘤進展到膠質母細胞瘤通常很快（1～2年）。

2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類將分子參數整合到中樞神經系統腫瘤分類中，從而打破了百年的完全依賴于顯微鏡的診斷分類標準。根據2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類，將少突膠質[3]細胞瘤分為少枝膠質細胞瘤(ODG)、IDH突變型和1p/19q共缺失型（IDH-mutant and 1p/19q codeleted）和未確定類型（NOS）。顯然易見的，染色體1p/19q聯合性缺失的研究對于少突神經膠質瘤乃至其它的低級別中樞神經系統腫瘤都有一定的研究意義。

3 分子生物學診斷進展

ODG和間變ODG的診斷需要同時論證IDH基因家族突變和1p/19q共缺失。在免疫組化檢查未發現R132H IDH1突變陽性的條件下，推薦IDH1密碼子132和IDH2密碼子172的測序檢查。在檢查能力不具備或基因檢查結果不確定的情況下，組織學上典型的ODG應當被診斷為ODG、NOS。間變ODG只有非診斷性的遺傳學結果的條件下，需要仔細評價其是否具有GBM的遺傳特征。

少突膠質細胞瘤1號染色體短臂(1p)和19號染色體長臂(19q)聯合雜合性缺失(LOH)是其典型的遺傳學特征，在星形細胞瘤中則很少發生[4]。少突膠質瘤最常見的基因改變是19號染色體長臂(19q)雜合性缺失，其發生率為50%～80%，其常見缺失區位于19q13.3；其次是1號染色體短臂(1p)雜合性缺失，發生率為40%～92%。

1p/19q LOH與少突膠質細胞瘤的形態高度相關，約70%的少突膠質細胞瘤發生1p/19q LOH，30%～70%的少突星形細胞瘤發生lp/19q LOH。良好的生存期也與lp/19q LOH相關，約75%的少枝膠質瘤患者生存期超過 10年。Smith等報道了lP和19q上的常見缺失，分別定位于lp36的D1S468和D1S1612之間及19q13.3上遺傳標記D19S412和D19S596之間的1.5 Mb區域。這些研究都試圖想在1P或19q上找出可能存在膠質瘤相關的腫瘤抑制基因、或化療藥物的耐藥基因，但具體是lp和/或19q上哪種基因缺失仍有待于進一步研究。

現在通常使用的1p/19q檢測方法主要為熒光原位雜交（FISH）方法。該技術以熒光標記取代同位素標記作為探針的DNA，然后將探針與目的染色體雜交，再用與熒光素偶聯的單克隆抗體來檢測特定的DNA序列在染色體上的定性、定位、相對定量分析。

常用的1p/19q FISH探針覆蓋點為1p36/1q21和19q13/19p13。已有研究顯示，1p36區段和19q13區段為1p和19q缺失最為高頻的區段[5]。目前這種方法應用頗廣，研究者們在1p/19q缺失的問題研究上取得了巨大進展。

4 臨床病理學研究進展

眾多臨床試驗的數據都表明，染色體1p/19q LOH與年齡、性別、腫瘤部位無關。

有研究表示[6]，非顳葉的少突膠質細胞腫瘤(包括少突膠質細 胞瘤和少突星形細胞瘤)與顳葉的腫瘤相比，更多地具有1p和19q LOH。顳葉多出現1p無缺失患者，資料顯示復發時間更早且影像資料支持惡性。

Pai t等人抽取了676人為樣本，兒童患者18人，成人患者658人，檢測結果兒童1p19q聯合缺失出現率20%低于成人的60%。這可能提示1p/19q的缺失在兒童比較罕見。但由于兒童樣本可能較小的原因，這方面仍有待研究。

研究發現[7]：單因素及多因素回歸分析都表明MGMT的表達水平與1p/19q聯合缺失相關，并提出利用膠質瘤病理類型及MGMT表達水平預測1p/19q的缺失狀態。文中提及的“lp/19q的聯合缺失與MGMT(P=0.002)和p53(P=0.043)的表達水平相關，與其他腫瘤相關蛋白（p-170、EGFR、VEGF等）表達水平無相關性(P＞0.05)”的觀點尚存在爭議。

另外，sox17也是最近發現的可能與腫瘤發展相關的一種腫瘤因子,cox多因素回歸分析也表明1p/19q LOH和Sox17表達水平是少突神經膠質瘤的獨立預后因素[8]。

5 治療領域的進展

5.1 手術 手術切除是低級別膠質瘤的主要治療方法。手術治療時機一度也是爭論的話題之一，但是，現有回顧性證據表明，較早手術可以提高患者的生存結局[9]。

手術切除是治療低級別膠質瘤的第一步，因穿刺活檢容易誤診，手術切除組織進行活檢要比穿刺活檢的結果準確。手術的目的是明確病理診斷和盡可能地切除腫瘤病灶。但膠質瘤生長具有一定的特殊性并常與正常腦組織邊界不清，因此，超過半數的患者難以完全手術切除腫瘤病灶。即使部分患者術后影像學（CT及MRI）復查顯示“腫瘤完全切除”，但在細胞學水平上，仍有微小腫瘤細胞殘留在，這也是腦膠質瘤高復發率的根源。因此，擴大切除可以提高患者的PFS和OS。一項關于低級別膠質瘤切除范圍的研究表明[9]，＞90%擴大切除患者的5年OS達97%，而＜90%擴大切除的患者5年OS僅為76%。

當然，在盡可能擴大切除目的下如何最小化切除時對功能區損傷是目前神經外科的主要前沿，包括喚醒麻醉術中的直接電刺激術的應用等。總之，對于低級別膠質瘤的首選管理手段就是最大安全切除，而不是觀察等待。

5.2 術后輔助治療 指南推薦：對于1p19q聯合缺失的間變性少突膠質細胞瘤/間變性星形細胞瘤推薦術后分次外照射RT及新輔助或術后輔助PCV化療（1A類證據），或分次外照射RT和替莫唑胺化療、或PCV或替莫唑胺化療（2B類證據）。對于1p/19q單一會或無缺失的少突膠質細胞瘤、間變性少突星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤推薦術后分次外照射RT(1類證據），分次外照射和替莫唑胺化療，PCV或替莫唑胺化療。

其他功能狀態差（KPS＜60分）的間變性膠質瘤患者則根據情況選擇分次外照射、PCV或替莫唑胺化療（2B)、或姑息治療/最佳支持治療。

5.2.1 術后放療 中樞神經系統腫瘤術后,根據患者的病理分級、年齡、手術切除程度等情況進行個體化確定是否行輔助放療；一般認為：病理分級Ⅲ級及以上、腫瘤次全切或僅行活檢者，應行放療；而對于低級別膠質瘤的術后放療的時機和劑量優化的研究在持續進行中。

EORTC發表了一項低級別膠質瘤術后放療和進展后放療對比的臨床研究，結果表明[10]二者OS未見明顯差異（7.4年 vs 7.2年），但是早接受放療患者的癲癇狀況控制較好，中位PFS也有顯著獲益（5.3年 vs 3.4年）。另一項EORTC研究評估了高劑量（59.4Gy）和低劑量（45Gy）放療在低級別膠質瘤中的療效差異，結果表明兩組的PFS和OS未見顯著差異，低劑量放療組的生活質量更高。放療既有急性毒性，也有慢性毒性，包括疲乏、認知功能下降、血管病變、內分泌病、誘導第二原發癌等，所以建議僅在高危的低級別膠質瘤中應用。

5.2.2 術后化療[11～12]在相同級別的情況下，化療對少突膠質細胞瘤的效果優于星形細胞瘤。常用方案為PCV方案，總有效率在65%左右；替莫唑胺（TMZ），口服方便，累積骨髓抑制作用小于PCV方案，患者耐受性較好，且可以單藥應用，也可以與放療同步或聯合，適用于初治或復發的少突膠質細胞瘤和少突星形膠質細胞瘤，并有取代PCV之勢。

研究證實，染色體1p雜合性缺失的少突膠質瘤對化療敏感，染色體19q雜合性缺失對化療不敏感，而兩者同時缺失則對化療敏感。lp/19q聯合缺失的含少突成分的膠質瘤對PCV方案化療相對敏感，生存期較長。相反，若不化療，lp/19q聯合缺失對膠質瘤患者的生存期并無影響[13]。換句話說，1p/19q的聯合雜合性缺失可能是通過改變化療藥物的療效或改變藥物的作用方式從而使這部分患者化療預后較好，生存期得到延長。也有學者猜測：1p/19q聯合缺失的少突膠質瘤對含烷化劑的PCV化療方案及TMZ敏感，這些腫瘤的化療敏感性可能與MGMT有關。目前檢測1p/19q共缺失已經是評估少突膠質瘤風險級別的指標之一。

5.2.3 術后放化療 盡管在復發的中樞神經系統腫瘤患者中，同步放化療的證據非常充足，但是低級別膠質瘤術后同步放化療的爭議非常大[14]。

最近，對比在高危低級別膠質瘤中放療和同步放化療（化療應用PVC）療效的Ⅲ期臨床試驗RTOG9802結果表明[10]：同步放化療組（放療54Gy/30f+PCV×6)的中位OS為單純放療組(54Gy/30f)的近2倍（13.3個月 vs 7.8個月）；10年無進展生存率為50.50%&20.90%，而5年的無進展生存率為61.20% &44.10%；10年總生存率為60.10%&40.10%，而5年的總生存率為72.30%&63.10%；提示兩組數據差異僅在長期隨訪后才能得出。根據這一關鍵結果，高危的低級膠質瘤患者也應該接受同步放化療，而非單純放療。

當然，RTOG 9802應用的是PCV方案，在臨床實踐過程中，患者可能更容易接受替莫唑胺化療；現在沒有替莫唑胺和PCV頭對頭對比的研究結果公布。現在正在進行的CODELⅢ期研究目的為探究1p/19q聯合缺失的，WHO Ⅱ或Ⅲ級膠質瘤患者中，放療序貫PCV與放療同步+序貫替莫唑胺的有效性和安全性。

5.3 質子治療[15～16]這種新型的放療手段應用更重的粒子進行放療，使劑量分布更加準確，正常組織保護更好，進而減少了相關不良反應。質子治療對于年輕的低級別膠質瘤患者來說更有吸引力。但質子治療代價昂貴，在中國尚難普遍推廣，且質子治療的長期療效和毒性還未被試驗證實。但是，已有回顧性和前瞻性研究表明，質子治療后的患者沒有認知能力下降，不良反應包括斑禿、疲乏、神經內分泌障礙等。

6 結 語

少突膠質細胞瘤是一種生長緩慢的、浸潤性的、最終均會惡變的原發顱內腫瘤，屬于低級別中樞神經系統腫瘤，具有一定的分子病理學特征，可以據此決策手術、放療、化療的實施，標準治療包括盡早、最大程度地安全切除；治療目標包括延遲惡變、生活質量最大化改善。對高危患者擬術后同步放化療、終生的影像學隨訪。

少突膠質細胞瘤5年、10年生存率分別達70%、50%，總的預后好于星形細胞瘤；隨著腫瘤分子生物學的發展，人們正對低級別膠質瘤的風險分層和預后預測開展進一步的探索，試圖尋找更多的新型、個體化治療手段，使其療效更好，毒性更低。