多肽、蛋白質類藥物緩釋劑型的研究進展

鄭敏　黃強　徐楊超

[摘要]生物技術快速發展背景下，需對治療藥物如多肽、蛋白質藥物被投入使用中。本次研究將取多肽、蛋白質類藥物緩釋劑型為研究對象，對其主要類型與相關的微球制備方法做綜述分析。

[關鍵詞]蛋白質；多肽；緩釋劑；微球制備

作為臨床常見治療藥物，緩釋劑在傳統制藥中主要以凍干劑為劑型，盡管可取得較為明顯的臨床療效，但因其半衰期短，用藥中要求做頻繁給藥注射，患者承受的身心壓力極大，且治療費用較高。對此，便提出緩釋注射劑、埋植劑的研究開發，用于臨床治療效果明顯。本次研究將對多肽、蛋白質類藥物緩釋劑型做綜述分析。

1藥物緩釋劑分類

1.1微球注射劑

微球注射劑作為緩釋劑的主要類型，主要以多肽微球注射劑、疫苗微球注射劑為主。對于其中多肽微球注射劑，其制備中所選用骨架材料以PLGA為主，并包裹蛋白質、多肽藥物，緩釋效果明顯。從近年來相關研究中可發現，較為典型的微球注射劑類型以LHRH為主，其構成包括10個氨基酸，且涵蓋多個分子結構，應用機理表現為于下丘腦分泌，從垂體門脈向腺垂體轉運，實現促性腺激素的調節，在合成、分泌控制性激素后，達到緩釋的目的。從LHRH適應癥看，若給藥劑量較小，一般在促進垂體性腺系統上效果明顯，如青春期延緩、不排卵或性功能低下患者等都可適用。而給藥劑量較大情況下，主要用于卵泡刺激素、垂體分泌黃體生成素的抑制方面，一般適用于激素依賴性疾病，如子宮內膜異位、乳腺癌、子宮肌瘤以及前列腺癌等。臨床研究中，也提出LHRH-A的應用，亦稱之為丙氨瑞林，相比LHRH，療效將為其15倍。

1.2埋植劑

埋植劑，又被叫做implant，可細化為多種類型，如細棒型、微型滲透泵埋植劑、可注射埋植劑等。對于細棒型埋植劑，主要以空心微型細棒為外形，取非生物降解聚合物作為棒材，其中的藥物以硅膠、藥物混合物為主，注射中，由硅膠基質開口位置，使藥物可緩慢釋放。

而從微型滲透泵埋植劑看，應用中主要于皮下植入，體液于過外殼滲透，夾層點階層溶解后，夾層處于體積膨脹狀態，壓向塑性內腔，此時便能實現藥物溶液的釋放。臨床應用中，對慢性疾病患者需長期服藥情況較為適用。但需注意的是，該埋植劑應用下存在的弊病也較為突出，如植入中需借助手術途徑實現，加之以非生物降解聚合物為制劑骨架材料，在釋藥后還需以手術方式取出，另外，埋植劑應用中患者局部組織可能因被刺激而有明顯不適感。

此外，埋植劑類型中較為常見的也有可注射的埋植劑，該類緩釋劑估價主要取可生物降解聚合物，如甲殼素、白蛋白以及明膠等天然聚合物，或如聚己內酯、聚丙交酯乙交酯、聚丙交酯以及聚乳酸等合成聚合物。臨床應用中，強調體內聚合物降解后，有羥乙酸、乳酸生成，受三羧酸作用，羥乙酸將轉化為二氧化碳、水，安全性較高且無免疫反應。以Zoladex可注射埋植劑為例，使PLGA、戈舍瑞林多肽藥物做熔融混勻，取多孔裝置將制劑擠出，然后對擠出物切割，控制為3.6mg單劑量，經過滅菌處理，取一次性注射器封裝。應用中一般于肌內或皮下注射，基質可降解，無需采取手術途徑便可植入或取出。

2注射微球制備研究

關于如何制備注射微球，既往研究資料中提出較多方法，如熔融-擠出法、低溫噴霧提取、噴霧干燥、復乳-液中干燥法以及相分離法等。其中較為典型的以低溫噴霧提取、復乳-液中干燥法等為主。

2.1低溫噴霧提取

該方法也可叫做cryogenic process，其主要主要指取生物可降解聚合物、多肽粉末等混合，均勻后利用噴頭將混懸液向冰凍乙醇溶液噴灑，噴灑主要以五莊為主，然后做密封處理。取-70℃溫度環境，使微球內二氯甲烷經乙醇提取出來，最后將乙醇過濾去除，得到微球，待干燥后可留置使用。

2.2復乳-液中干燥法

制備中，主要選擇PLGA等生物可降解聚合物，置于醋酸乙酯或二氯甲烷等有機溶媒中，取定量多肽置于水相內，有混懸液生成。在有機相中加入水相后，借助超生振蕩使初乳形成，在此基礎上將其放入PVA水溶液中，復乳形成。最后將系統問題提高，使有機溶媒去除，做固相分離后，可留置使用。當前多肽微球制備中復乳法的應用極為常見，其有設備簡單、工藝穩定等優勢，但在微球突釋效應上，復乳法相比低溫噴霧法優勢并不明顯。實踐操作中可結合具體需要進行制備方法選擇。

3結論

多肽、蛋白質類藥物緩釋劑是當前臨床用藥中的常用藥物。本次研究中可發現，在緩釋劑類型上主要以微球注射劑、埋植劑等為主，不同類型藥物有其各自優勢與不足。同時注意在制備中可根據實際需要選擇相應的方法，如低溫噴霧提取方法、復乳-液中干燥法等。