骨碎補對骨質疏松癥鐵通道的作用機制研究概況

陸咨儒　梁宇

[摘要]總黃酮作為骨碎補的重要單體具有多項生理作用，能明顯提高原發性骨質疏松癥患者的骨密度，抑制骨吸收，減少骨量丟失，可以調節下丘腦垂體性腺軸功能，改善骨調節激素的紊亂狀態，通過多條信號通路介導骨重建機制。總黃酮能否通過直接調節鐵調素的表達而影響骨重建目前國內外尚無研究，探究骨碎補總黃酮和鐵調素相結合治療骨質疏松癥將達到疊加效應，進一步提高其治療效果，同時將鐵代謝的干預作為治療骨質疏松的方法尚屬首次。

[關鍵詞]骨碎補；總黃酮；鐵通道；鐵調素

骨質疏松癥（osteoporosis）是一種系統代謝性骨病，主要發生在絕經后婦女和老年人群中，致病原因包結締組織病、內分泌代謝疾病、營養缺乏、廢用及藥物等。但對于另一骨質疏松伴隨狀態“鐵過載”的機理研究己逐漸引起重視，這種狀態與性別無關，廣泛存在于骨質疏松患者中，糾正高鐵狀態己成為治療骨質疏松癥的熱點研究領域。

近年來中藥治療骨質疏松的實驗研究取得了很大的進展。傳統補腎壯骨中藥骨碎補可以抑制破骨細胞的生成，抑制組織蛋白酶K活性降低骨吸收，促進成骨細胞株的成骨分化及增殖。現代藥理研究證實總黃酮作為骨碎補的重要單體具有多項生理作用，總黃酮可以提高骨形態蛋白2（BMP-2）水平，可以調節下丘腦-垂體-性腺軸功能，改善骨調節激素的紊亂狀態，通過多條信號通路介導骨重建機制。微量元素鐵在調節骨代謝和骨重建中的作用己引起重視，鐵離子能明顯減少鈣鹽沉積和鈣結節形成，抑制堿性磷酸酶的活性和骨鈣素的表達。鐵調素（Hepcidin）是肝臟合成的一種抗菌多肽，通過下調胞外鐵離子水平來糾正體內“鐵超載”，目前鐵調素已經成為鐵代謝的標準生物標志物。Billy等研究者認為，BMP信號通路能夠正性調節鐵調素的表達，證實了骨代謝與鐵代謝之間存在直接聯系。因此明確總黃酮是否能夠通過干預“鐵代謝”標志物鐵調素的表達，糾正骨質疏松代謝紊亂狀態，可能對骨質疏松機理研究及治療提供新思維。

1國內外研究現狀及分析

骨質疏松癥以骨代謝異常為主要病理特點，近來涉及鐵代謝指標的研究報道越來越多，很多研究結論提示骨代謝與鐵代謝有相關性。Aolfazl報道鐵離子能明顯減少鈣鹽沉積和鈣結節形成，抑制堿性磷酸酶的活性和骨鈣素的表達。Pierre認為鐵與鈣離子之間存在代謝負相關，降低鐵離子可以提高成骨細胞內鈣離子，并推測鐵離子與骨代謝有著密切關系。鐵調素是肝臟合成的一種抗菌多肽，通過下調胞外鐵離子水平來糾正體內“鐵超載”，IkutaK研究認為鐵調素表達下降可導致循環鐵降低、十二指腸粘膜細胞對鐵的吸收和轉運減少、網狀內皮系統巨噬細胞內儲存鐵增加，推測其具體機制可能是通過凋節鐵轉運相關蛋白的表達水平，從而調節腸道對鐵的吸收、抑制網狀內皮系統內鐵的釋放以及影響鐵的再循環利用，目前鐵調素已經成為鐵代謝的標準生物標志物。

Billy[～通過小鼠體內研究證實BMP-6與鐵調素結合蛋白（HJV.Fc）存在直接相關性，BMP-6能夠提高鐵調素表達同時降低血清鐵，這與鐵調素與血清鐵相互作用關系一致，結論認為BMP-6是HJV.Fc的配體，并能內源性地調控鐵調素表達從而調節鐵代謝。因此可以推斷骨代謝與鐵代謝的確存在著協同影響關系。總黃酮作為骨碎補的重要單體，通過多條信號通路介導骨重建機制。如提高降鈣素（SCT）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平，降低甲狀旁腺素（PTH）。BMP家族能募集誘導骨髓問質細胞向成骨細胞分化，是唯一能夠單獨誘導骨組織形成的局部生長因子。總黃酮能提高BMP-2水平，參與骨的重建，多項實驗研究證明總黃酮能夠降低骨轉換率，增加骨密度。

2討論

骨質疏松癥以骨代謝異常為主要病理特點，近來涉及鐵代謝指標的研究報道越來越多，很多研究結論提示骨代謝與鐵代謝有相關性。Aolfazl報道鐵離子能明顯減少鈣鹽沉積和鈣結節形成，抑制堿性磷酸酶的活性和骨鈣素的表達。Pierre認為鐵與鈣離子之間存在代謝負相關，降低鐵離子可以提高成骨細胞內鈣離子，并推測鐵離子與骨代謝有著密切關系。鐵調素通過下調胞外鐵離子水平來糾正體內“鐵超載”，Ikuta K推測其具體機制可能是通過凋節鐵轉運相關蛋白的表達水平，從而調節腸道對鐵的吸收、抑制網狀內皮系統內鐵的釋放以及影響鐵的再循環利用，目前鐵調素已經成為鐵代謝的標準生物標志物，鐵調素被用來治療圍絕經期和絕經后婦女骨質疏松癥的專利申請已于2010年8月12日在美國公開。

我們運用骨碎補治療骨質疏松癥多年取得良好效果，基于上我們提出如下設想：骨碎補中黃體酮單體能夠調節骨質疏松個體中血清鐵調素，改善“鐵過載”狀態，通過良好的鐵代謝過程改善骨代謝狀況，抑制骨密度下降。這一過程如被證實，將可能為骨質疏松癥治療機理研究提供更新思維，且體內鐵元素調節可能會成為治療靶位的一個新的關鍵節點，這在國內外尚屬首創。可以作為研發新藥的理論基礎和分子生物學依據，具有廣闊的市場和產業化前景。