1例2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的臨床診治*

李瑩瑩 崔亞利 王霞 戴維 蔣冬梅 張曉東 王泓△

(1.四川大學華西第二醫院檢驗科；2. 婦兒疾病與出生缺陷教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

臨床論著

1例2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的臨床診治*

李瑩瑩1,2崔亞利1王霞1戴維1蔣冬梅1張曉東1王泓1△

(1.四川大學華西第二醫院檢驗科；2. 婦兒疾病與出生缺陷教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

目的：通過對1例2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的臨床表現及檢查結果的分析，提高對此類疾病的認識，為該病的及時診斷和治療提供依據。方法采用回顧性方法對我院收治的這名患兒的臨床癥狀和體征、實驗室常規檢查結果、血、尿串聯質譜和氣相質譜檢查結果、X光胸片、彩超、頭顱MR、腦電圖以及診療情況進行回顧和分析。結果患兒3歲，主要臨床表現初期以腹瀉、嘔吐為主，后來出現嗜睡、意識障礙，氣促、難以糾正的代謝性酸中毒等。頭顱MRI顯示雙側側腦室輕度擴張，腦溝、腦裂稍增寬。腦電圖檢查結果為界線性幼兒期腦電圖，額、中央區尖波數次發放。血串聯質譜檢查天冬氨酸等氨基酸升高，尿氣相質譜2-甲基-3-羥基丁酸明顯增高，但未發現甲基巴豆酰甘氨酸和2-甲基乙酰已酸的異常，基因檢測結果為hadh2基因第4外顯子p.R130C突變。結論2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥極為罕見，對有不明原因的難于糾正的代謝性酸中毒、高氨血癥、或不明原因的精神萎靡、意識障礙等神經系統癥狀患兒應警惕該病，可送血或尿標本進行串聯質譜、氣相質譜及基因分析，以便早期診斷及治療。

遺傳代謝病；2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥；串聯質譜技術；氣相質譜技術

2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥(2-methy1-3-hydroxybutyryl-CoA ehydrogenase deficiency，MHBDD)是一種罕見的X連鎖隱形遺傳代謝性疾病，該病是由于異亮氨酸在分解過程中的2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶活性異常使2-甲基3-羥基丁酸在體液內蓄積，導致臨床癥狀多樣，且常在早期侵犯神經系統[1]。2000年Zschocke等[2]首次發現報告此病以來，全球報告例數不足30例[3]，2013年，舒劍波等[4]對中國首例患者及家系基因突變進行了分析。因該病較少見，且其臨床表現復雜，在臨床診斷過程中容易誤診。

本文對我院收治的1例初期以腹瀉、嘔吐為主，后來出現嗜睡、意識障礙，氣促、難以糾正的代謝性酸中毒等臨床表現，最終確診為2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的臨床診治過程進行回顧性分析，為臨床及時診斷治療此種遺傳代謝性疾病提供依據，避免誤診的發生。

1 病例資料

1.1 基本資料

患兒男，3歲，因吐瀉3天，精神萎靡、氣促1天，加重伴意識障礙1小時由外院轉入我院兒科ICU，入院后多次查血氣分析提示代謝性酸中毒，且難以糾正，行兩次腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)后，患兒代謝性酸中毒糾正，意識好轉，氣促緩解，第5天成功脫機。脫機后患兒意識模糊，吞咽功能差，不能豎頸，四肢肌力及肌張力低，于第8天開始行神經康復治療?；純簽榈谝惶サ谝划a，足月，出生時體重3.4 Kg，出生情況良好，母乳喂養，8個月開始添加輔食，生長、運動、語言、智力等發育正常，患兒父母否認不潔飲食及特殊藥物服用史，否認毒物接觸病史，否認傳染病接觸史。

體格檢查：T36.7℃，P159次/分，R36次/分，BP102/62 mmHg。急性危重病容，自主體位，神志模糊，皮下無出血，全身無水腫，全身淺表淋巴結未捫及腫大。結膜正常，瞳孔等大等圓，左3 mm，右3 mm，對光反射正常。鼻翼有扇動，口唇紅潤，口腔黏膜正常，咽部充血，扁桃體I度腫大，未見皰疹及分泌物。頸阻陽性，呼吸運動對稱，深大呼吸，三凹征陽性，呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。全腹柔軟，肝臟肋下未觸及，脾臟未觸及， Babinski征陰性，Kernig征陰性。

1.2 臨床診斷方法

該患兒入院診斷經血常規、血氣分析、血糖、血氨、凝血功能篩查、降鈣素原、血培養、痰培養、腦脊液檢查、胸片、心臟彩超、串聯質譜/氣相質譜篩查等初步確診，腦電圖、頭顱MRI了解顱內受累情況。

1.3 實驗室檢查

WBC 16.25×109·L-1↑，N 71.9%↑，L 24.3%，HB126 g·L-1，PLT 340×109·L-1，白細胞總數及中性粒細胞百分比增加提示有炎癥感染；PH 7.040↓，PCO21.6 KPa↓，PO229.1 KPa↑，BE-25.4 mmol·L-1↑，HCO3-3.2 mmol·L-1↓，提示代謝性酸中毒，從患者多次檢測結果看，酸中毒較難糾正；血氨40.3 μmol·L-1↑；PT 17.2 s↑，APTT 45.2 s↑，TT 17.6 s，DDI 0.64 mg·L-1，Fg 216 mg·dL-1；降鈣素原2.55 ng·mL-1↑；血培養48 h及5 d均無細菌生長，排除敗血癥；痰培養、心肌損傷標志物、隨機血糖、輸血免疫、大便常規未見明顯異常；我院兩次手足口病原核酸檢測未見異常，排除手足口病。腦脊液細胞學：有核計數3×106·L-1，余未見異常。腦脊液生化：腦脊液糖 4.6 mmol·L-1↑，腦脊液氯化物151.2 mmol·L-1↑，余未見異常。經過11天治療后復查，血常規檢查正常(WBC 6.6×109·L-1，N 42.8%、L 40.3%)；肝腎功能及電解質無異常；降鈣素原正常(0.02 ng·mL-1)；血氣分析酸中毒糾正(PH 7.499，PCO23.53 KPa，PO213.92 KPa，BE 2.525 mmol·L-1，HCO3-25.6 mmol·L-1)。

1.4 胸片

入院后第三天胸部正位X光顯示雙肺紋理增多模糊，提示雙肺炎癥，見圖1。

圖1 胸部正位X光片：顯示雙肺紋理增多模糊

1.5 彩超

心臟超聲檢查顯示形態結構未見明顯異常，左心收縮功能測值正常；腎臟超聲檢查雙腎、輸尿管、膀胱均未見異常。

1.6 血串聯質譜檢測

結果顯示甘氨酸(Glycine，Gly)1263.82↑，亮氨酸(Leucine，Leu)381.49↑，鳥氨酸(Ornithine，Orn)424.65↑，苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe)120.86↑，游離肉堿(Free carnitine，C0)61.17↑，丙酰基肉堿/乙酰基肉堿(C3/C2) 0.28↑，丙二酰肉堿/3-羥基丁酰肉堿(C3DC/C4OH) 0.55↑，異戊酰烯基肉堿:1(C5:1) 0.23↑，游離肉堿/( 棕櫚酰肉堿+十八碳酰肉堿) C0/( C16+C18) 61.17↑，結合患者其它檢測結果，提示患者可能B酮硫解酶缺乏癥。

1.7 尿氣相色譜質譜檢測

第一次送檢尿液3-羥基丁酸1440.13↑，乙酰乙酸1.22↑，2-甲基3-羥基丁酸4.37↑，3-羥基異戊酸34.68↑，提示酮癥，β-酮硫解酶缺乏癥待排；第二次送檢尿液2-甲基-3-羥基丁酸6.85↑，但未發現甲基巴豆酰甘氨酸和2-甲基乙酰已酸的異常，提示治療后的2-甲基-3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥可能性，可初步排除β-酮硫解酶缺乏癥。

1.8 頭顱磁共振成像

顯示患兒雙側側腦室輕度擴張，腦溝腦裂稍增寬，見圖2。

A B圖2 頭顱磁共振成像(MRI)：顯示患兒雙側側腦室輕度擴張，腦溝、腦裂稍增寬注：A—T2加權像；B—T1加權像

1.9 腦電圖

患兒腦電圖檢查結果為界線性幼兒期腦電圖，額、中央區尖波數次發放。

1.10 基因檢測

患兒外周靜脈血基因檢測結果為hadh2基因第4外顯子p.R130C突變。

1.3 治療方法

入院后立即予以呼吸機輔助通氣、碳酸氫鈉糾酸，美平抗感染，地塞米松抗炎、米力農強心、甘露醇及速尿利尿、新鮮冰凍血漿糾正凝血功能、丙球支持、維生素k1預防出血，磷酸肌酸鈉保心，復合輔酶保護重要臟器、左卡尼汀及輔酶Q10、糾正電解質紊亂等對癥支持治療；遺傳代謝性疾病篩查結果返回后，予以新朗歐抗感染、神經節苷酯及B族維生素營養神經、磷酸肌酸鈉營養心肌等治療，治療后患者情況緩解后出院。

2 討論

2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥是近年來新發現的一種罕見的異亮氨酸代謝障礙性疾病，其臨床表現主要累及神經系統，包括從一個靜止性腦病到神經退行性改變[4]。Zschocke, Ensenauer[2-5]等報到2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒在新生兒及生長發育初期表現正常或存在輕微的發育落后，隨后出現明顯的精神發育遲滯。舒劍波等[4]報到病例曾于出生后第二天及2個月先后兩次以肺炎住院治療，1歲1個月該患兒因精神發育遲緩就診。本例患兒3歲，出生情況良好，生長發育正常，起病初期為嘔吐、腹瀉、精神萎靡，外院診斷為腦炎、酸中毒進行治療，但病情未好轉氣促進一步加重，轉入我院后，血氣檢查結果分析提示代謝性酸中毒，且難以糾正，血氨明顯增高，胸片顯示雙肺炎癥，再進行兩次連續性腎臟替代治療(CRRT)后，患兒代謝性酸中毒糾正，意識好轉，氣促緩解，但患兒仍存在意識模糊，吞咽功能差，四肢肌力及肌張力低。從診療過程分析該類患者很容易被誤診為腦炎、肺炎等，而忽略為遺傳代謝性疾病。另外，本病例在早期生長發育階段均無異常表現，發病中有難以糾正的代謝性酸中毒，這與部分文獻報到的臨床表現有不同之處[2,4]。

2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥的臨床表現與β-酮硫解酶缺乏癥(Beta-Ketothiolase deficiency，BKT)有相似之處，在臨床診斷中不易區分[6]。BKT是一種少見的異亮氨酸代謝異常的常染色體隱性遺傳性疾病，其缺陷酶是乙酰乙酰輔酶A 硫解酶，在異亮氨酸代謝中的異常產物與大量的肉堿結合從尿中排出，而過量的中間產物積聚, 可導致代謝異常及臟器功能異常，嚴重者可致精神運動發育遲滯。BKT以血或尿液中異戊酞肉堿( C5)及3-羥基異戊酞肉堿( C5-O H)異常增高為主要特征，尿氣相色譜-質譜測定有2-甲基-3羥基丁酸、2-甲基乙酰乙酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，可以此作為BKT診斷依據。而典型的2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥病人尿代謝譜為2-甲基-3羥基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，但無2-甲基乙酰乙酸異常排出。本病例遺傳代謝性疾病篩查送檢有機酸明顯升高，3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)、異戊烯酰肉堿(C5：1)顯著增高，尿氣相質譜第一次送檢有3-羥基丁酸、乙酰乙酸、2-甲基3-羥基丁酸、3-羥基異戊酸增高，病人治療后第二次送檢2-甲基3-羥基丁酸明顯增高，但無甲基巴豆酰甘氨酸及2-甲基乙酰乙酸的異常排出，故考慮為2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥。

目前，國外有文獻報道共發現有7種突變與2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥相關，其基因為hadh2基因且均為錯義突變，其中p.R130C是目前發現的最常見的突變[7-10]。舒劍波[4]等首次報道了2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥患兒的家系基因突變分析，患兒是p.R130C突變，而該患兒的母親為該位點的雜合子，證實該突變位點也存在于中國人群中。

2-甲基3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥的治療采用限制異亮氨酸飲食療法，并應積極的防治感染，從而減少線粒體應激反應，維護線粒體的穩態平衡，并給予維生素和輔因子治療[4,11]。首先對患兒進行抗炎抗感染治療，并以呼吸機輔助通氣、碳酸氫鈉糾酸及兩次連續性腎臟替代治療糾正電解質紊亂，另給予新朗歐抗感染、神經節苷酯及B族維生素營養神經、磷酸肌酸鈉營養心肌等治療。出院時情況明顯好轉，無發熱、抽搐、意識障礙、咳嗽、吐瀉等，精神食欲可，又經多日神經康復治療后出院。

1 Zschocke J. HSD10 disease: clinical consequences of mutations in the HSD17B10 gene[J]. J Inherit Metab Dis, 2012, 35(1): 81-89.

2 Zsehocke J, Ruiter JP, Brand J, et a1. Progressive infantile neurodegeneration caused by 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency: a novel inborn error of branched-chain fatty acid and isoleucine metabolism[J]. Pediatr Res, 2000, 48(6): 852-855.

3 Fukao T, Akiba K, Goto M, et al. The first case in Asia of 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency (HSD10 disease) with atypical presentation[J]. J Hum Genet, 2014, 59(11): 609-614.

4 舒劍波，張玉琴，姜淑貞等. 2甲基3羥基丁酰輔酶A脫氫酶缺陷癥一家系基因突變分析[J]. 中華兒科雜志，2013，51(10):783-788.

5 Ensenauer R, Niederhoff H, Ruiter JP, et a1. Clinical variability in 3-hydmxy-2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency[J]. Ann Neurol, 2002, 51(5): 656-659.

6 Korman SH. Inborn errors of isoleucine degradation: a review[J]. Mol Genet Metab, 2006, 89(4): 289-299.

7 Perez-Cerda C1, García-Villoria J, Ofman R, et a1. 2-Methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase (MHBD) deficiency: an X-linked inborn error of isoleucine metabolism that may mimic a mitochondrial disease[J]. Pediatr Res, 2005, 58(3): 488-491.

8 Garcia-Villoria J，Navarro-Sastre A，Fons C，et a1．Study of patients and carriei′s with 2-methyl-3-Hydroxybutyryl-CoA dehydmgenase(MHBD)deficiency: difficuhiesin the diagnosis[J]. Clin Biochem, 2009, 42(1-2): 27-33.

9 Ofman R, Ruiter JP, Feenstra M, et al. 2-Methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency is caused by multations in the HADH2 gene[J]. Am J Hum Genet, 2003, 72(5): 1300-1307.

10 Rauschenberger K, Sch?ler K, Sass JO, et a1. A non-enzymatic function of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 is required for mitochondrial integrity and cell survival[J]. EMBO Mol Med, 2010, 2(2): 51-62.

11 Matern D, He M, Berry SA, et al. Prospective diagnosis of 2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency in the Hmong population by newborn screening using tandem mass spectrometry[J]. Pediatrics, 2003, 112(1 Pt 1): 74-78.

Clinicaldiagnosisandtreatmentof2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoAdehydrogenasedeficiencyinoneinfant:acasereport

Li Ying-ying1,2, CuiYa-li1, Wang Xia1, Dai Wei1, Jiang Dong-mei1, Zhang Xiao-dong1, Wang Hong1△

(1.Department of Laboratory Medicine, West China Second University Hospital, Sichuan University;2. Key Laboratory of Obstetric & Gynecologic and Pediatric Diseases and Birth Defects of Ministry of Education,West China Second University Hospital, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

Objective： To The clinical manifestations and examination results of one infant with 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency (MHBDD) was reviewed to enhance the understanding, diagnosis and treatment of MHBD.MethodsThe clinical manifestations and results of laboratory tests, tandem mass spectrometry of the blood sample, gas chromatography-mass spectrometry of the urine sample, chest X-ray, color Doppler examination, brain MRI and EEG as well as the treatment of this case were analyzed retrospectively.ResultsThis infant, aged 3 years old, mainly presented the symptoms of diarrhea and vomiting initially, and later lethargy, disturbance of consciousness, dyspnea and incorrigible metabolic acidosis. Brain MRI indicated mild ventriculomegaly and widening of sulci bilaterally. Borderline EEG was observed, with several sharp wave discharges in the frontal and central regions of the brain. Tandem mass spectrometry of the blood sample indicated increased levels of aspartic acid and other amino acids; gas chromatography of the urine sample indicated an obvious increase of 2-methyl-3-hydroxybutyric acid, but the levels of 3-methylcrotonyl-glycine or 2-methyl-acetoacetic acid were basically normally. Gene detection revealed p.R130C mutation in exon 4 of the hadh2 gene.ConclusionAs a rare disease, MHBDD may be suspected for infants presenting with incorrigible metabolic acidosis and hyperammonemia or neurological symptoms such as lethargy and disturbance of consciousness for unknown reasons. Examination techniques including tandem mass spectrometry, gas chromatography-mass spectrometry of the blood and urine samples and gene detections can be used for early diagnosis and treatment.

Inherited metabolic disease; 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency; Tandem mass spectrometry; Gas chromatography-mass spectrometry

四川大學橫向課題(編號：15H0912)

李瑩瑩，女，技師，主要從事生化及遺傳代謝病的臨床檢測，Email：272317706@qq.com。

△通訊作者：王泓，女，主管技師，主要從事遺傳代謝病的臨床檢測與診斷，Email：1226203999@qq.com。

2017-8-26)