曲妥珠單抗用于HER2陽性晚期胃癌治療的近遠期療效及對患者腫瘤標志物的影響

黃 璠 高 峰

曲妥珠單抗用于HER2陽性晚期胃癌治療的近遠期療效及對患者腫瘤標志物的影響

黃 璠 高 峰

目的探討曲妥珠單抗用于人表皮生長因子受體(HER2)陽性胃癌治療的療效及對患者血清腫瘤標志物的影響。方法前瞻性入組HER2陽性胃癌患者80例，隨機分為觀察組(40例)和對照組(40例)。對照組給予順鉑+卡培他濱化療；在此治療方案基礎上，觀察組于化療第1天加用曲妥珠單抗靜脈滴注，8 mg/kg。21 d為1個周期，2組均治療6個周期。比較2組患者的臨床療效、血清腫瘤標志物水平和不良反應發生情況。結果治療6個周期后，觀察組總有效率為55.0%，對照組總有效率為32.5%，2組差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組患者的血清癌胚抗原(CEA)、單核細胞趨化因子(MCP-1)等水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組患者的惡心嘔吐、肝功能損害等不良反應發生率均無統計學差異(P>0.05)。結論曲妥珠單抗具有較好的抗腫瘤效果，可改善HER2陽性胃癌患者的臨床療效，其機制可能與抑制IL-1β、上調MCP-1的表達有關。

曲妥珠單抗；人表皮生長因子受體2；胃癌；血清標志物

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，我國胃癌的死亡率和發病率均位居世界第二位。由于胃癌患者初診時多為中晚期，僅 30%～40% 的患者可接受手術治療[1-2]。晚期胃癌，以化療為主，但目前化療的完全緩解率低，且即使化療后獲得緩解，其緩解持續時間也較短，患者的預后也較差。隨著腫瘤分子生物學技術的不斷發展，人們對惡性腫瘤發病機制認識的加深，分子靶向藥物顯示出顯著的抗腫瘤活性[3]。人表皮生長因子受體(HERs)是跨膜酪氨酸激酶受體家族的成員，其中HER2已成為胃癌靶向治療研究的焦點，有研究表明，有7%～34%預后較差的胃癌患者其HER2高表達[4]。本研究旨在研究靶向HER2藥物曲妥珠單抗對胃癌患者的臨床療效、安全性及血清標志物(CEA，MCP-1，IL-1β，VEGF)的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料

納入2014年3月至2016年4月我院收治的胃癌患者80例，按奇偶數法隨機平均分為觀察組和對照組。觀察組男性26例，女性14例，平均年齡(60.7±5.23)歲；對照組男性22例，女性18例，平均年齡(61.4±4.24)歲。2組資料比較，無統計學差異(P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會批準實施，所有入組的患者均簽署了知情同意書。

1.2 入選標準

納入標準：①年齡20～75歲，且經病理學活檢確診為無法切除或復發的HER2陽性胃癌患者；②ECOG評分0～2分；③患者生理功能良好(白細胞計數≥3 000/mm3，血小板計數≥100 000/mm3，血紅蛋白≥9.0 g/dl，血清膽紅素≤2.0 mg/dl，左心室射血分數(LVEF)>50%)。排除標準：①藥物嚴重過敏者；②大量胸膜/心包積液需引流者；③生長活躍的惡性腦轉移瘤者。

1.3 治療方法

對照組給予卡培他濱化療，觀察組在此治療方案上于化療第1天加用曲妥珠單抗8 mg/kg靜脈滴注。療程均為6個周期。密切觀察治療期間化療導致的不良反應，并記錄。

1.4 觀察指標

療效評價根據實體瘤的評價標準(response evaluation criteria in solidtumors，RECIST)進行[5]，總有效率是指治療后獲得緩解(PR+CR)病例數占總例數的百分比。于治療前和治療6個周期時，采集2組患者空腹靜脈抽血4 ml，離心分離血清，采用電化學發光法檢測CEA，酶聯免疫吸附法檢測MCP-1，IL-1β，VEGF。不良反應評價采用美國國家癌癥中心(NCI)毒性分級標準。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

治療6個周期后，觀察組總有效率為55.0%，對照組總有效率為32.5%，差異有統計學意義(χ2=4.114，P=0.043)。見表1。

表1 治療6個周期后臨床療效比較(例，%)

2.2 治療前后2組患者血清CEA和MCP-1比較

治療前，2組患者血清CEA、MCP-1、IL-1β、VEGF水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，2組患者血清CEA、MCP-1、IL-1β、VEGF水平均下降，且觀察組顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清CEA，MCP-1，IL-1β，VEGF比較

注：*為與本組治療前相比，P<0.05；#為與治療后對照組相比，P<0.05。

2.3 不良反應

治療期間，不良反應多為1～2 級，最常見的為惡心嘔吐，觀察組36例(90.0%)，對照組37例(92.5%)；其次為骨髓抑制。2組患者在惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應的發生率上無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應比較(例，%)

3 討論

曲妥單抗聯合氟尿嘧啶和順鉑的化療方案已成為HER2陽性胃癌患者一線治療的標準方案[5]。然而，順鉑毒副作用大，可導致嘔吐和神經病變，并具有一定的腎臟毒性。臨床實踐中，許多患者因腎功能受損、合并癥或生理功能不佳，不適合順鉑+氟尿嘧啶的化療方案。因此，本研究采用卡培他濱標準化療方案，結果表明曲妥珠單抗與卡培他濱聯用，其療效顯著好于卡培他濱，2組患者毒副作用發生率無統計學差異，表明曲妥珠單抗聯合卡培他濱并未增加不良反應。

趨化因子是一種小分子量細胞因子，與白細胞遷移、血管新生和腫瘤生長等許多進程有關。血管內皮生長因子(VEGF)是促進血管形成的重要因子之一，其在生理和病理條件下均可發揮作用[6]。有研究表明，乳腺癌和結腸癌患者血清VEGF水平均較高[7-8]；巨噬細胞浸潤在腫瘤組織中較多見，對腫瘤起始和進展有雙重作用。對于胃炎和胃癌，巨噬細胞浸潤與單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)過表達有關[9]，MCP-1的產生則與白細胞介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥細胞因子有關[10]。本研究結果表明，觀察組患者血清IL-1β、MCP-1、VEGF的水平均顯著低于對照組，提示曲妥珠單抗的作用機制可能為抑制IL-1β、上調MCP-1的表達，進而抑制巨噬細胞浸潤。

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EfficacyofTrastuzumabforPatientswithHER2PositiveGastricCancerandItsEffectonSerumTumorMarkers

HUANGFan，GAOFeng.

YanglingDemonstrationAreaHospital，Yangling，712100

ObjectiveTo investigate the efficacy of trastuzumab for human epidermal growth factor receptor (HER2) positive gastric cancer patients and its effect on serum tumor markers.Methods80 patients with HER2-positive gastric cancer were randomly divided into the observation group (n=40) and the control group (n=40).The control group was treated with cisplatin+capecitabine.On the basis of the control group，the observation group was treated with 8 mg/kg trastuzumab on the first day after chemotherapy.21 days for a course of treatment，both groups were treated for 6 courses.The clinical efficacy，level of serum tumor markers and adverse reaction were compared between the 2 groups.ResultsAfter 4 courses treatment，the total effective rate was 55.0% in the observation group and 32.5% in the control group.The total effective rate between the 2 groups was significantly different (P<0.05);the level of serum CEA and MCP-1 in the observation group were significantly lower than the control group (P<0.05).There was no significant difference between the 2 groups in the incidence of nausea，vomiting and liver injury (P>0.05).ConclusionTrastuzumab has a good anti-tumor effect，which can improve the clinical efficacy of patients with HER2-positive gastric cancer，the mechanism may associate with inhibiting IL-1β and upregulation of MCP-1.

Trastuzumab;Human epidermal growth factor receptor 2(HER2);Gastric cancer;Serum tumor markers

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:2014～2016)

712100 陜西楊凌示范區醫院(黃 璠)；710061 陜西省人民醫院(高 峰)

高 峰

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.031

R735.2

A

1001-5930(2017)12-2014-03

2017-06-24

2017-09-04)

(編輯：甘艷)