培美曲塞聯合卡鉑化療后培美曲塞維持治療晚期肺腺癌的臨床研究

張 惠 時建明 張勤英 王佳蕾

培美曲塞聯合卡鉑化療后培美曲塞維持治療晚期肺腺癌的臨床研究

張 惠 時建明 張勤英 王佳蕾

目的探討培美曲塞聯合卡鉑化療后應用培美曲塞維持治療晚期肺腺癌的臨床療效和對患者生活質量的影響。方法對49例ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者，一線采用培美曲塞聯合卡鉑化療后，應用培美曲塞單藥維持化療。結果患者至少接受2個周期維持治療，緩解(CR)1例(2.0%)，部分緩解(PR)19例(38.8%)，穩定(SD)24例(49.0%)，進展(PD)5例(10.2%)，疾病控制率(DCR)89.8%，疾病緩解率(ORR)40.8%，PFS為7.5個月。結論晚期肺腺癌患者培美曲塞聯合卡鉑化療后培美曲塞同藥維持治療能夠控制病情進展，延長 PFS，改善患者生活質量，且毒副作用小，耐受性良好。

肺腺癌；培美曲塞；卡鉑；維持治療

肺癌是全球范圍內最常見的致死型癌癥，其中接近85%患者罹患的是非小細胞肺癌(NSCLC)[1]。肺腺癌相對其他類型肺癌分化差，擴散轉移早本研究采用培美曲塞聯合卡鉑的方案對NSCLC患者進行治療，并在化療結束后采用培美曲塞單藥維持治療的方案，通過臨床療效，患者無進展生存期(PFS)、生活質量改善及不良反應四個指標評價該方案的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集2013年11月至2015年11月復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科收治的肺癌患者49例，經病理組織學或影像檢查確診為臨床肺腺癌ⅢB期或Ⅳ期患者。其中男性21例，女性28例，平均年齡(53.4±19.3)歲，其中ⅢB期25例，Ⅳ期23例，血常規、肝腎功能、心電功能檢查結果正常，無化療禁忌，患者基線資料見表1。

1.2 入選標準

①經病理組織學及影像學檢查確診為不可手術的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者；②患者接受治療前均需經過實體瘤評價標準(RECIST)評價，有1處可測量病灶；③美國東部腫瘤協作組(ECOG)功能狀態評分(PS)為0～2分；④此前未行培美曲塞化療。

1.3 排除標準

①對鉑類藥物或培美曲塞嚴重過敏患者；②血常規異常，嚴重凝血障礙及出血傾向患者；③嚴重心腦血管疾病，肝臟及腎臟功能嚴重異常患者；④有其他未治愈惡性腫瘤患者；⑤年齡<20歲或80歲以上患者。

1.4 治療方法

患者均接受標準培美曲塞/卡鉑方案進行化療，即培美曲塞500 mg/m2，溶于生理鹽水100 ml靜滴；卡鉑AUC5，加入5%葡萄糖250 ml中靜滴，21 d為1個周期，進行4個周期化療后。在最佳營養支持和緩解腫瘤癥狀的基礎上，繼續給予培美曲塞單藥維持治療，共進行4個周期，每個周期21 d，同時維持治療前3 d給予地塞米松4 mg，2次/d,連用3 d；用藥前7 d口服葉酸400 μg，1次/d，以預防貧血及過敏，直到治療結束。

卡鉑劑量根據Calvert公式：卡鉑劑量(mg)=所設定的AUC(mg/ml/min)×[肌酐清除率(ml/min)+25]。

1.5 觀察指標

①患者在每個化療周期前均進行血常規、肝腎功能、心電圖等相關檢查，按照實體瘤的療效標準(RECIST 1.1)進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)/總病例數×100%，客觀緩解率(ORR)=(PR+CR)/總病例數×100%；②記錄患者的無進展生存期(PFS)：即自從此次研究治療開始之日連續隨訪直至疾病進展或者死亡的時間；③對患者生活質量進行評定：采用ECOG評分標準對患者生活質量進行評定；④治療過程中檢測患者血常規及肝腎功能，記錄不良反應，按照世界衛生組織(WHO)推薦的抗腫瘤藥物不良反應的標準進行分級，由Ⅰ～Ⅳ級進行劃分。

1.6 統計學方法

數據應用SPSS 22.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用卡方檢驗，等級資料比較采用Ridit 分析；采用Kaplan-Meier分析PFS，檢驗水準為 α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效

患者至少接受2個周期維持治療，CR 1例(2.0%)，PR 19例(38.8%)，SD 24例(49.0%)，PD 5例(10.2%)，DCR 89.8%，ORR 40.8%。

表1 49例晚期肺腺癌患者基線特征

2.2 生存情況

全組患者隨訪時間為7～49個月，中位隨訪時間24個月，患者PFS為7.5個月(95%CI：6.3～8.7)，1年生存率為54.90%，隨訪至2016年11月，49例患者中有31例死亡，2例患者失訪。

2.3 不良反應

按照WHO推薦的抗腫瘤藥物不良反應的標準，將不良反應分為4個等級，其中Ⅲ～Ⅳ級不良反應為重度反應。主要為皮疹25例，粒細胞減少21例，血小板減少24例，神經毒性14例，惡心嘔吐19例，疲乏10例，白細胞下降20例，見表2。

表2 培美曲塞維持治療晚期肺腺癌患者不良反應/例

3 討論

肺癌是危險人類生存的一大腫瘤因素，對我國民健康威脅也日益加重，我國肺癌死亡率過去30年時間里上升了46.5%，且目前發病率仍處于上升趨勢，已逐漸成為1個受人關注的公共衛生問題。肺腺癌是NSCLC的一種，占肺癌發病大多數，由于其發現一般較晚，患者喪失手術時機，選擇化療成為主要的治療手段[2]。含鉑雙藥方案現已成為治療晚期NSCLC的標準方案，與其搭配的有紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、多西他賽等藥物，有效率在20%～40%之間，腫瘤控制率約70%～80%，PFS3～5個月，中位生存期7～12個月[3]。一般來說在患者接受標準方案化療后會觀察病情變化，判斷是否好轉，如疾病進一步發展則開展二線治療，但也有主張在前期化療方案后讓患者繼續接受治療，屬于對前期治療的延伸，目的在于進一步鞏固療效，以期提高腫瘤緩解率及延長生存期。NSCLC 患者在接受標準的一線方案化療之后，維持治療能夠帶來進一步的臨床獲益，近年來的多項相關臨床研究結果進一步肯定了維持治療在 NSCLC 治療中的作用和地位。目前維持療法已成為NSCLC的研究熱點，對于不同人群，不斷優化維持治療的方案和療程，采用個體化的維持治療方案，是 NSCLC 維持治療未來的發展方向[4-5]。

培美曲塞是1種有效的多靶點抗葉酸生成抑制劑，可抑制胸苷酸合成酶，二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉移酶，這些靶點均為嘌呤或嘧啶從頭合成的關鍵酶[6]。培美曲塞是治療非鱗性肺癌的關鍵藥物，多項研究表明接受培美曲塞一線或二線治療的NSCLC患者均得到了陽性結果。近年來培美曲塞已逐漸成為標準的一、二線化療藥物，隨后考慮到該藥副作用少、耐受性強的特點，研究者又對其作為化療后維持治療用藥進行了研究，2009年美國FDA正式配準培美曲塞應用于NSCLC維持治療[7-10]。

培美曲塞聯合順鉑是治療NSCLC的治療方案，但考慮到卡鉑療效與順鉑相當，且具有毒性更低，便于服用的優點，本研究最終采用培美曲塞聯合卡鉑的治療方案[11]。我們的研究結果顯示，與含鉑雙藥方案一線化療后應用培美曲塞進行同藥維持治療后，CR 1例(2.0%)，PR 19例(38.8%)，SD 24例(49.0%)，PD 5例(10.2%)，DCR 89.8%，ORR 40.8%，PFS為7.5個月，患者生活質量得到了明顯的改善，培美曲塞本身引起副作用較少，患者出現骨髓抑制、神經毒性和胃腸道反應等毒副作用較輕，患者均可較好耐受。總之，培美曲塞聯合卡鉑一線治療晚期肺腺癌患者后采用培美曲塞維持治療，可顯著延長PFS，提高DCR和ORR，提高患者生活質量，且毒副反應輕微，給藥方便，值得在臨床治療中進行推廣。

[1] Galetta D,Pisconti S,Cinieri S,et al.Induction pemetrexed and cisplatin followed by maintenance pemetrexed versus carboplatin plus paclitaxel plus bevacizumab followed by maintenance bevacizumab:a quality of life-oriented randomized phase Ⅲ study in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (ERACLE)〔J〕.Clin Lung Cancer,2011,12(6):402-406.

[2] 陳文怡,王韡旻,姜麗巖,等.培美曲塞聯合鉑類一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.中國癌癥雜志,2014,24(8):610-614.

[3] Ramalingam S,Belani C.Systemic chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer:recent advances and future directions〔J〕.Oncologist,2008,13 (Suppl 1):5-13.

[4] Karayama M,Inui N,Kuroishi S,et al.Maintenance therapy with pemetrexed versus docetaxel after induction therapy with carboplatin and pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer:a randomized,phase II study〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2013,72(2):445-452.

[5] 馬漢宸,隋東昕,徐少華.晚期肺腺癌培美曲塞聯合順鉑化療后應用培美曲塞同藥維持治療的臨床療效〔J〕.山東醫藥,2016,56(33):99-101.

[6] Zinner RG,Saxman SB,Peng G,et al.Treatment rationale and study design for a randomized trial of pemetrexed/carboplatin followed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel/carboplatin/bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer of nonsquamous histology〔J〕.Clin Lung Cancer,2010,11(5):352-357.

[7] Masters GA,Temin S,Azzoli CG,et al.Systemic Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update〔J〕.J Clin Oncol,2015,33(30):3488-3515.

[8] 萬莉娟,肖 丹.培美曲塞單藥維持治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效〔J〕.實用醫學雜志,2015,31(15):2553-2555.

[9] 歐陽麗輝,彭六保,袁鐵流,等.培美曲塞在非小細胞肺癌患者中維持治療的成本效果分析〔J〕.中國醫院藥學雜志,2015,35(17):1575-1580.

[10] 朱小鵬,杜天幸,唐 昃,等.多西他賽、培美曲塞維持治療晚期肺腺癌的療效觀察〔J〕.山東醫藥,2014,54(25):55-56.

[11] Okamoto I,Aoe K,Kato T,et al.Pemetrexed and carboplatin followed by pemetrexed maintenance therapy in chemo-naive patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer〔J〕.Invest New Drugs,2013,31(5):1275-1282.

ClinicalStudyofPemetrexedMaintenanceFollowingCombinationofPemetrexed/carboplatinChemotherapyforAdvanceLungAdencarcinoma

ZHANGHui,SHIJianming,ZHANGQinying,etal.

SuzhouMunicipalHospital,Suzhou,215000

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of pemetrexed maintenance following combination of pemetrexed/carboplatin chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma,and its impact on quality of life.Methods49 patients with stage ⅢB ～ Ⅳ lung adenocarcinoma was treated with pemetrexed combined with carboplatin as first line treatment,and followed maintenance chemotherapy using pemetrexed d at every cycle.ResultsPatients

at least 2 cycles of maintenance chemotherapy.The result showed 1 case of remission (2.0%) (CR),partial remission (PR) in 19 cases (38.8%),stable (SD) in 24 cases(49.0%),progression (PD) in 5 cases(10.2%),disease control rate (DCR) 89.8%,disease remission rate (ORR) 40.8%,the PFS was 7.5 months.ConclusionPemetrexed with carboplatin in advanced lung adenocarcinoma patients after chemotherapy with pemetrexed maintenance therapy can maintain disease progression,prolong PFS,improve quality of life,and reduce toxicity and side effects.

Lung adenocarcinoma；Pemetrexed；Carboplatin；Maintenance therapy

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1987～1989)

215000 蘇州市立醫院北區(張 惠,時建明,張勤英)；200032 復旦大學附屬腫瘤醫院(王佳蕾)

時建明

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.022

R734.2

A

1001-5930(2017)12-1987-03

2017-03-16

2017-08-02)

(編輯：吳小紅)