埃克替尼對表皮生長因子受體突變型晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

朱永東 解 華 舒桂君 王 永

埃克替尼對表皮生長因子受體突變型晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

朱永東 解 華 舒桂君 王 永

目的探討埃克替尼對化療后表皮生長因子受體(EGFR)突變型晚期非小細胞肺癌的臨床療效。方法選取60例EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者，隨機分為對照組和試驗組，對照組采用常規化療干預，試驗組在一線化療基礎上口服鹽酸埃克替尼片，125 mg，3次/d，觀察比較臨床總有效率、生存質量評分及不良反應差異，觀察血漿血管內皮生長因子(VEGF)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)及腫瘤標志物[鱗狀細胞癌相關抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)]含量差異。結果試驗組總有效率(60.00%)及總控制率(86.67%)顯著高于對照組(P<0.01)；生存質量評分(123.84±32.63)明顯低于對照組(P<0.05)；VEGF水平(21.27±1.76)及ICAM-1水平(328.23±28.81)明顯低于對照組(P<0.05)；腫瘤標志物SCC-Ag(2.56±0.32)、CEA(5.49±1.55)、CA125(21.37±1.87)明顯低于對照組(P<0.05)；不良反應皮疹(16.67%)、骨髓抑制(3.33%)、腹瀉(16.28%)、口腔潰瘍(13.33%)發生率明顯低于對照組(P<0.01)。結論埃克替尼能有效治療EGFR突變型晚期非小細胞肺癌，降低不良反應，提高患者的生存質量，值得臨床推廣。

埃克替尼；非小細胞肺癌；EGFR；VEGF；ICAM-1

非小細胞肺癌約占晚期肺癌發生率的80%，是目前發病率和致死率最高的惡性腫瘤，其發病具有隱蔽性，往往一經發現就已經是中晚期，錯過最佳的手術治療時間[1]。但是關于血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)及相關腫瘤標志物的研究報道較少，本課題采用前瞻性研究設計方法，從就診于我院的EGFR狀態下的晚期非小細胞肺癌患者中，篩選出60例符合條件的患者，取得珍貴的臨床數據，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選病例為2014年1月至2017年1月就診于我院的60例EGFR過度表達狀態的晚期非小細胞肺癌患者，研究方案進過倫理委員會批準，所有參與試驗的患者皆簽署知情同意書。

納入標準：參照《非小細胞肺癌》[2]的診斷標準將符合以下條件的納入研究標準，①通過X射線或者CT確診為非小細胞肺癌中晚期；②病理組織學檢測EGFR呈現陽性突變；③胸外無合并其他原發性腫瘤；④血細胞分析、肝腎功能及心電圖未見明顯異常；⑤患者依從性好，不脫失，積極配合定期回訪。排除標準：①合并嚴重感染；②合并三級高血壓；③合并不穩定性心臟病；④合并胃腸潰瘍；⑤合并血糖不穩定的糖尿病；⑥骨髓造血功能異常。

將符合條件的60例試驗對象，隨機均分成對照組和試驗組，一般資料數據見表1。

表1 兩組患者的一般資料對比分析(例，%)

1.2 治療干預方法

對照組給予化療藥物干預：培美曲塞(批號：20140312，廠家：Eli Lilly and Company)，500 mg/m2，靜脈滴注，使用前配合肌肉注射維生素B12(批號：20150127，廠家：江蘇四環生物制藥有限公司)，1天1次，每21天為1個周期重復，直至疾病進展或出現不可耐受的毒副作用。在應用培美曲塞7 d前口服葉酸400 μg/d，持續到末次給藥后3周。

試驗組在一線化療的基礎上給予口服鹽酸埃克替尼片(批號：20140913；廠家：貝達藥業股份有限公司)，125 mg，1次/片，3次/d，直到出現疾病進展或者無法耐受時停藥，觀察30天后兩組用藥治療差異。

1.3 療效評價

依據《中國埃克替尼治療非小細胞肺癌專家共識》[3]對臨床療效進行判斷，分為完全緩解(CR)；部分緩解(PR)；疾病穩定(SD)；疾病進展(PD)。有效率=CR+PR，控制率=CR+PR+SD。體力狀況評分按照PS標準(0～2分、3～5分)操作。

1.4 觀察指標

比較兩組干預治療前后總效率、總控制率、體力狀態評分、肺癌治療狀態評價量表評分及肺癌患者生存質量量表評分的差異，觀察兩組患者VEGF、ICAM-1、腫瘤標志物[鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)]的含量變化。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者療效對比

兩組經過治療干預后，對照組和試驗組總有效率分別為33.33%和60.00%，差異具有統計學意義(P<0.01)；總控制率分別為63.33%和86.67%，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者療效對比(例，%)

注：與對照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

2.2 兩組患者體力狀態評分、肺癌治療狀態評分及肺癌患者生存質量評分對比

兩組患者治療干預前在體力狀態評分、肺癌治療狀態評分及肺癌患者生存質量評分方面無顯著差異，分別干預后，試驗組和對照組的體力狀態評分分別為(74.53±11.62)和(86.27±9.25)，差異具有統計學意義(P<0.05)；肺癌治療狀態評分分別為(111.77±32.62)和(137.13±21.58)，差異具有統計學意義(P<0.01)；肺癌患者生存質量評分分別為(123.84±32.63)和(131.58±18.83)，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者體力狀態評分、肺癌治療狀態評分及肺癌患者生存質量評分差異

注：與治療后對照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

2.3 兩組患者血漿VEGF、ICAM-1含量差異對比

兩組患者干預治療前，血漿VEGF、ICAM-1含量無顯著差異。干預后試驗組與對照組血漿VEGF含量比較差異具有統計學意義(P<0.05)；試驗組與對照組血漿ICAM-1含量比較差異也具有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者血漿VEGF、ICAM-1含量比較

注：與對照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

2.4 兩組腫瘤標志物水平差異對比

兩組患者治療干預前腫瘤標志物(SCC-Ag、CEA、CA125)水平無顯著差異。分別干預后，試驗組和對照組的SCC-Ag水平比較差異具有統計學意義(P<0.05)；CEA水平比較差異也具有統計學意義(P<0.01)；CA125水平比較差異也具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者腫瘤標志物SCC-Ag、CEA、CA125的差異變化

注：與對照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

2.5 兩組患者不良反應比較

兩種干預治療后，患者均出現一定程度的不良反應，其中試驗組和對照組在皮疹方面的不良反應率分別為16.67%和36.67%，差異具有統計學意義(P<0.01)；在骨髓抑制方面的不良反應率分別為3.33%和10.00%，差異具有統計學意義(P<0.01)；在腹瀉方面的不良反應率分別為16.28%和26.67%，差異具有統計學意義(P<0.05)；在口腔潰瘍方面的不良反應率分別為13.33%和36.67%，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表6。

3 討論

表6 兩組患者出現不良反應的差異變化(例，%)

注：與對照組相比較，*為P<0.05，**為P<0.01。

非小細胞肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，致死率高，術后5年存活率低，約有80%的非小細胞肺癌一經發現就已經是中晚期，錯過最佳手術切除治療，通常只能采用放化療、靶向制劑及保守治療的方法[4]。放化療的治療手段，在有效殺傷腫瘤細胞的同時，對自身傷害很大，而且副作用多，生存期短等缺點，積極尋找新的治療手段是當下迫在眉睫的事情。靶向制劑是近些年來有效治療肺癌的一種方法[5]。通過對非小細胞肺癌的臨床病理檢測發現，其病理組織中的EGFR基因突變呈現過度表達狀態，在癌癥發生后敏感性升高，通過抑制EGFR基因的敏感性可以有效治療非小細胞肺癌，延長患者的術后的生存期，降低放化療的不良反應，是目前臨床上的標準一線藥物[6]。埃克替尼是我國自主研發的1種抑制EGFR基因敏感性的抗非小細胞肺癌的藥物，具有不良反應低，患者耐受性良好的特征，可以有效延長患者的術后生存期，而且價格低廉，更容易被患者接受[7]。

血管內皮生長因子(VEGF)具有強效促進血管生成作用，能夠直接參與腫瘤細胞的血管側支循環的建立，尤其是在肝癌細胞缺氧及炎癥的微環境中，致使VEGF的受體表達增多，促進肝癌細胞對周圍組織的浸潤和轉移。細胞間黏附因子-1(ICAM-1)是位于細胞膜表面的跨膜糖蛋白，能夠抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移[8-10]。試驗結果表明，兩組患者的血漿VEGF和ICAM-1水平均顯著下降，加用埃克替尼后，試驗組的下降幅度明顯高于對照組。非小細胞肺癌的相關腫瘤標志物為SCC-Ag、CEA、CA125等，SCC-Ag存在于癌細胞的細胞漿中，具有診斷惡性腫瘤的作用；CEA是癌組織細胞產生的一種具有抗原特異性糖蛋白，是腫瘤廣譜性的標志物；CA125最先在卵巢癌組織中分泌克隆的一類抗體，但是最近的研究表明SCC-Ag、CEA、CA125等標志物均在肺癌中呈現高表達狀態[11]。試驗表明，試驗組和對照組的比較分析，積極治療后，SCC-Ag、CEA、CA125均明顯下降，在加用埃克替尼的試驗組中，SCC-Ag、CEA、CA125的降低明顯高于對照組。兩組的隨訪結果顯示，治療干預后，患者的體力狀態評分、肺癌治療狀態評分及肺癌患者生存質量評分都有所下降，表明患者體力、生命情況在一定范圍內逐步得以恢復，試驗組的恢復效果優于對照組。治療后，安全性的評價顯示，兩組患者都存在一定程度的不良反應，表現在惡心嘔吐、皮疹、發熱、轉氨酶升高、骨髓抑制、白細胞下降、腹瀉、口腔潰瘍等方面，尤其是在皮疹、骨髓抑制、腹瀉、口腔潰瘍方面，試驗組優于對照組，明顯低于化療所致的不良反應。

綜上，臨床上加用鹽酸埃克替尼治療化療后中晚期非小細胞肺癌，具有良好療效，能夠顯著降低血漿中VEGF和ICAM-1含量水平，降低腫瘤標志物SCC-Ag、CEA、CA125的含量水平，改善患者化療后的生命狀態和體力狀態，提高化療后的生存期，降低其毒副作用，具有較高的臨床價值，值得推廣使用。課題組選擇的小樣本、隨機、單盲、單中心的研究方法，未能客觀深入的探究機理，將會在以后的工作中進一步細化研究方案，做出更多更高層次分析。

[1] Shi B,Zhang XB,Xu J,et al.Systematic analysis of icotinib treat-ment for patients with non-small cell lung cancer〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(13):5521-5524.

[2] 陸 舜.非小細胞肺癌〔M〕.北京:人民衛生出版社,2016:24-26.

[3] 石遠凱,孫 燕,丁翠敏,等.中國埃克替尼治療非小細胞肺癌專家共識(2016年版)〔J〕.中國肺癌雜志,2016,19(7):489-493.

[4] 魏楓璐,陳佳磊,王秋實,等.埃克替尼靶向治療非小細胞肺癌療效分析〔J〕.哈爾濱醫科大學學報,2015,49(4):364-366.

[5] 張琳琳,白維君.鹽酸埃克替尼治療非小細胞肺癌合并EGFR突變臨床療效〔J〕.臨床軍醫雜志,2016,44(8):841-843.

[6] Chen X,Zhu Q,Liu Y,et al.Icotinib is an active treatment ofnon-small-cell lung cancer:a retrospective study〔J〕.PLoS One,2014,9(5):e95897.

[7] 余花艷,任統偉.肺癌化療前后增強能譜CT成像中碘含量變化與療效的關系〔J〕.實用癌癥雜志,2017,32(1):64-66.

[8] 劉孝民,李 瑋,張偉民.miR-31在肺癌患者血清和單個核細胞中的表達水平及臨床意義〔J〕.實用醫學雜志,2014,30(1):93-95.

[9] 肖懷清,倪一鳴.DC-CIK 聯合化療對肺癌患者Toll樣受體4及腫瘤標志物的影響〔J〕.中國老年學雜志,2017,37(1):123-125.

[10] 盧天龍,楊啟英.150 例青海地區非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體突變狀態分〔J〕.檢驗醫學與臨床,2016,13(1):31-32.

[11] 唐艷萍,譚曉玉,蔡政民,等.非小細胞肺癌表皮生長因子受體基因突變和EML4-ALK 融合基因表達的研究倡〔J〕.檢驗醫學與臨床,2016,13(24)：3458-3460.

ClinicalEfficacyofIcotinibforEGFRMutantAdvancedNon-smallCellLungCancer

ZHUYongdong,XIEHua,SHUGuijun,etal.

XuanchengPeople'sHospital,Xuancheng,242000

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of icotinib for epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant advanced non-small cell lung cancer after chemotherapy.Methods60 patients with EGFR mutant advanced non -small cell lung cancer were randomly divided into the control group and the experimental group.The control group was treated with conventional chemotherapy,the experimental group on the basis of the control group

icotinib hydrochloride tablets,125mg,3 times/d,the clinical total effective rate,quality of life score and adverse reaction were observed,The VEGF level,intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and tumor markers [SCC-Ag),carcinoembryonic antigen (CEA),cancer antigen 125 (CA125)] were observed.ResultsThe total effective rate (60.00%) and the total control rate (86.67%) were significantly higher than those of the control group (P<0.01).The quality of life score (123.84±32.63) was significantly lower than that of the control group (P<0.05).VEGF levels (21.27±1.76) and ICAM-1 levels (328.23±28.81) were significantly lower than those of the control group (P<0.05).The levels of SCC-Ag (2.56±0.32),CEA (5.49±1.55) and CA125 (21.37±1.87) were significantly lower than those of the control group (P<0.05) Adverse reactions rash (16.67%),bone marrow suppression (3.33%),diarrhea (16.28%) and oral ulcer (13.33%) were significantly lower than those of the control group (P<0.01).ConclusionIcotinib can effectively treat EGFR mutant advanced non-small cell lung cancer,reduce adverse reactions and improve the quality of life of patients,it is worthy of clinical promotion.

Icotinib;Non-small cell lung cancer;Epidermal growth factor receptor (EGFR);VEGF;ICAM-1

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1974～1977)

242000 安徽省宣城市人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.12.018

R734.2

A

1001-5930(2017)12-1974-04

2017-06-09

2017-10-26)

(編輯：吳小紅)