BIM基因多態性與鉑類藥物治療晚期非小細胞肺癌療效的相關性分析

朱江紅 劉勇 程俊 孟令占 艾亮 劉娜 鄒文娟

·論著·

BIM基因多態性與鉑類藥物治療晚期非小細胞肺癌療效的相關性分析

朱江紅 劉勇 程俊 孟令占 艾亮 劉娜 鄒文娟

目的通過檢測BIM基因多態性，探討其與晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)鉑類藥物治療療效的關系。方法根據納入及排除標準，選擇2013年7月至2016年7月就診于重慶市中醫院腫瘤科的100例晚期NSCLC患者，所有患者均接受鉑類藥物治療，采用多聚酶鏈反應方法檢測患者外周血中BIM基因多態性，并定期隨訪獲得臨床資料，采用SPSS 13.0統計軟件分析統計結果。結果在客觀緩解率上，BIM基因無缺失多態性患者優于BIM基因缺失多態性的患者(ORR：48.8%vs. 11.1%，χ2=8.598，P=0.003)，差異有統計學意義；而疾病控制率 (78.0%vs. 61.1%，χ2=2.258，P=0.133)差異無統計學意義。Cox比例風險回歸模型分析發現僅BIM基因多態性對無進展生存期(progressing-free survival, PFS)的影響有統計學意義(P=0.003)，BIM基因無多態性的患者中位PFS長于BIM基因缺失多態性的患者(14.0個月vs. 10.0個月，P=0.001)，差異有統計學意義；BIM基因型多態性與不良反應的關系差異無統計學意義(χ2=1.62，P>0.1)。結論BIM基因缺失多態性為影響晚期NSCLC鉑類藥物治療PFS的獨立預后因素，檢測患者BIM基因多態性對晚期NSCLC鉑類藥物治療療效的預后評估有重要意義。

非小細胞肺癌； BIM基因多態性； 鉑類藥物

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是世界范圍內主要的癌癥死亡原因之一，大約80%的肺癌是NSCLC[1]。NSCLC在最初診斷時多屬于中晚期，且有60%的患者出現遠處轉移，此時首選的治療為全身化療[2]。自20世紀70年代以來，鉑類在治療晚期NSCLC中占有非常重要的地位，以鉑類為基礎的化療已成為晚期NSCLC一線和二線治療的標準方案。但其治療有效率僅為25%～30%，且隨著化療次數的增加，耐藥性亦逐漸顯現。最近有研究發現細胞凋亡相關基因多態性與NSCLC及其他惡性腫瘤治療的療效及預后密切相關。BCL-2基因家族是細胞凋亡的進程中重要的死亡決策者。目前已發現的BCL-2基因家族成員超過20余種，根據其結構和功能分為3類：第1類具有抗凋亡作用，包括BCL-2等；第2類具有促凋亡作用，包含3個同源結構域，包括BAX、BAK等；第3類具有促凋亡作用且只含有BH3結構域，以BIM為代表[3]。本文對BIM基因多態性與晚期NSCLC鉑類藥物治療療效的相關性進行研究。

資料與方法

一、研究對象

選擇重慶市中醫院腫瘤科2013年7月至2016年7月收治的接受鉑類藥物化療的100例晚期NSCLC患者，均經細胞病理學或組織病理學確診為ⅢB期或Ⅳ期NSCLC，有完整的臨床資料以及隨訪資料。其中男性65例，女性35例，平均年齡59歲，TNMⅢb期32例，TNMⅣ期68例；病理類型為腺癌46例，其他54例。

納入標準：①年齡：18～70歲；②經組織學和/或細胞學證實的NSCLC；③預計生存期大于3個月；④患者必須具備理解并自愿簽署知情同意書的能力；⑤ECOG體力狀態評分為0～2；⑥受試者無主要器官功能受損，實驗室化驗指標必須符合下列要求，血液學：白細胞≥3.5×109/L、中性粒細胞≥2.0×109/L、血小板計數≥100×109/L、血紅蛋白≥95 g/L。肝功能：血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。腎功能：肌酐清除率≥45 ml/min；心功能：基本正常。

排除標準：①有癥狀的或不能控制的腦轉移患者；②患者合并任何急性或慢性疾病或精神障礙或實驗室檢查異常，例如：不能控制的高血壓、不穩定心絞痛、心肌梗塞史或在過去12個月內出現過有癥狀的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常，活動性缺血性黏膜疾病等；③細菌，真菌或病毒感染的疾病活動期；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有不易控制的精神病史者；⑥過去的6周內體質量下降≥10%；⑦入組前除NSCLC外有其他活動性惡性腫瘤病史的患者，非黑色素瘤的皮膚癌、原位宮頸癌、治愈的早期前列腺癌除外；⑧有過敏體質和已知或懷疑對任何研究藥物過敏的患者；⑨依從性差及研究者認為不宜參加本試驗者。

二、研究方法

1. 試劑與儀器： Maxwell全血DNA提取試劑盒(promega公司)、多重PCR引物、BIM擴增混合液、擴增酶、BIM磁珠混合液(后四種均為益善生物自配研發試劑)。Maxwell核酸提取儀(promega公司)、PCR儀(珠海黑馬醫學儀器有限公司)、Lunminex 200(路明克斯公司)。

2. BIM基因多態性檢測： BIM基因多態性的分析委托廣州益善醫學檢驗所有限公司完成。采用Maxwell全血DNA提取試劑盒提取樣本DNA，進行多重PCR獲得含有突變位點的BIM基因片段(野生型或突變型片段)，向多重PCR產物中加入BIM磁珠混合液，52 ℃條件下進行雜交，加入SAPE反應5 min，形成了“磁珠-Anti-Tag+Product-Biotin+SAPE”復合物，復合物采用Lunminex 200進行磁珠的編號及SAPE的熒光值判讀。

3. 化療方案： 采用順鉑或奈達鉑聯合紫杉醇 (TP)、順鉑或奈達鉑聯合吉西他濱 (GP)或順鉑或奈達鉑聯合長春瑞濱(NP)方案為主，其中順鉑或奈達鉑按照60 mg/m2計算劑量，分2 d給藥，紫杉醇注射液150 mg/m2于第1天給藥，吉西他濱注射液1 000 mg/m2于化療第1天及第8天給藥，長春瑞濱注射液25 mg/m2于化療第1天及第8天給藥。化療的同時給予托烷司瓊注射液預防止吐，泮托拉唑注射液護胃等對癥處理。

4. 評價標準： 根據野生型、突變型熒光信號強度比例進行判斷，突變型/野生型比例為0～24%判斷為野生型純合子；比例為42%～83%判斷為突變型雜合子；比例為84%～100%判斷為突變型純合子。對比值在24%～42%的樣本采用突變位點引物擴增后測序以驗證。

化療療效評定采用2009版實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩定(stable disease, SD)和進展(progressive disease, PD)。客觀緩解率(objective response rate, ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。不良反應按照NCI-CTC3.0，抗癌藥物常見不良反應分級標準評定，分為0～4度。

5. 隨訪: 以患者接受鉑類藥物治療的時間為觀察起點，以患者死亡、疾病進展或不良反應不可耐受做為觀察終點，將其定義為無進展生存期(progressing-free survival, PFS)。對于在隨訪截止日期無進展的病例，在統計時作截尾數據處理。隨訪截止時間為2016年12月31日。采用定期門診復查及電話隨訪等方式進行隨訪，建立數據資料庫。

三、統計學方法

不同基因型間的化療療效差異顯著性采用χ2檢驗；用Cox比例風險回歸模型檢驗BIM基因多態性對預后的影響，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-rank檢驗比較差異。采用SPSS13.0統計軟件包進行統計處理，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、BIM基因多態性與鉑類藥物治療療效的關系

100例患者，其中BIM基因無多態性(即野生型)82例，療效評價CR 3例，PR 37例，SD 24例，PD 18例，ORR為48.8%，DCR為78.0%；BIM有多態性(缺失型及混合型)的患者18例，其中缺失型3例，混合型15例，療效評價無CR患者，PR 2例，SD 9例，PD 7例，ORR為11.1%，DCR為61.1%。在客觀緩解率上，BIM基因野生型對比BIM基因缺失型及混合型的患者(ORR：48.8%vs. 11.1%，χ2=8.598，P=0.003)，差異有統計學意義；在疾病控制率上，BIM基因野生型對比BIM基因缺失型及混合型的患者(DCR：78.0%vs. 61.1%，χ2=2.258，P=0.133)，差異無統計學意義。

二、BIM基因多態性與中位PFS的關系

對年齡、性別、TNM分期、病理類型及BIM基因多態性逐一進行Cox比例風險回歸模型檢驗，發現僅BIM基因多態性對PFS的影響有統計學意義(P=0.003)，見表1，其總體無進展生存曲線，見圖1；BIM基因野生型的患者中位PFS長于BIM基因缺失型及混合型的患者(14.0個月vs. 10.0個月，P=0.001)，差異有統計學意義，見圖2。

表1 單因素Cox比例風險回歸模型檢驗結果

圖1 總體無進展生存曲線

圖2 BIM基因多態性與PFS的關系

三、BIM基因多態性與鉑類藥物不良反應的關系

服用鉑類藥物后產生不良反應的臨床表現及實驗室檢查結果包括血液毒性、胃腸道毒性、腎功能損傷、心肺功能損傷及肝功能損傷。根據患者的基因型及是否出現藥物不良反應進行獨立樣本四格表卡方檢驗，發現BIM基因型與藥物不良反應發生的差異無統計學意義(χ2=1.62，P>0.1)，見表2。

表2 BIM基因多態性與鉑類藥物不良反應的關系 [n(%)]

討 論

鉑類藥物在治療晚期NSCLC中占有非常重要的地位，但其治療隨著化療次數的增加，耐藥性亦逐漸顯現。鉑類藥物的主要作用機制是與DNA形成鉑類-DNA復合物，導致DNA交聯并引起DNA損傷，從而導致腫瘤細胞死亡。因此，DNA修復能力的不同將直接導致腫瘤細胞對鉑類藥物敏感性的差異，影響鉑類藥物療效。建立基于DNA修復基因多態性(single nucleotide polymorphism, SNP)的療效預測系統不僅可以提高鉑類療效、預測耐藥發生，還可以最大程度地降低藥物的不良反應和機體毒性，具有重要的臨床意義。

BIM基因作為BCL-2家族的重要成員之一，能夠拮抗BCL-2等抗凋亡因子的作用或直接與BAX等促凋亡因子的相互作用來實現凋亡過程。研究顯示BIM基因參與了腫瘤藥物EGFR TKI 和伊馬替尼誘導細胞凋亡過程[4]，EGFR TKI與伊馬替尼的療效與BIM基因的的表達水平呈正相關[5-6]。BIM基因的缺失多態性會導致編碼的BIM異構體蛋白缺少介導細胞凋亡的BH3區域，從而失去促進細胞凋亡的能力，導致NSCLC患者對TKI耐藥，以及慢性骨髓白血病患者對伊馬替尼耐藥。

BIM基因除了與EGFR TKI和伊馬替尼療效相關外，還與化療藥物的敏感性相關。Richter-Larrea等[7]研究發現BIM基因甲基化導致BIM表達缺失，從而影響淋巴瘤患者的化療效果。Wang等[8]研究則顯示與BIM正常表達相比，BIM低表達會導致卵巢癌細胞對順鉑不敏感，表明BIM低表達是順鉑耐藥的機制之一。

研究顯示東亞人群中BIM基因缺失突變的概率為12.9%，中國人群為15.5%[6，9]。NSCLC是最常見的惡性腫瘤，每年的發病率和病死率高居首位，攜帶BIM基因缺失的肺癌患者數量巨大。研究NSCLC BIM基因缺失多態性與鉑類藥物療效的關系，對于臨床篩選出適合使用鉑類化療的患者、實現個體化治療具有重要的意義[10-12]。

在人類基因組中位于2q12-q13，其編碼的蛋白BIM屬于促凋亡蛋白質，是參與細胞死亡的重要介質[13]。其最初是由Hsu等[14]在用酵母二元雜交的方法篩選與MCL-l相互作用的蛋白質時，從卵巢cDNA文庫中發現的一種蛋白，只含有BH3結構域，并且和MCL-l、BCL-2及BCL-XL等抗凋亡因子相互作用而誘導細胞凋亡。BIM可促進許多腫瘤細胞的死亡，如肺癌、乳腺癌、骨肉瘤和黑素瘤等，而BIM基因的BH3域缺失，則容易引起凋亡受阻[15-19]。BIM基因的低表達或功能缺陷可以抑制腫瘤細胞凋亡，為腫瘤細胞生長提供便利條件。在晚期NSCLC及其它惡性腫瘤的靶向治療中，研究表明BIM基因與靶向治療的療效密切相關[20-22]。

BIM含有BH3結構域，該結構域是它的核心功能區，主要通過線粒體途徑激活Bax/Bak，誘導細胞凋亡，從而調節腫瘤細胞對藥物的敏感性[23]。很多化療藥物通過調節BIM表達來發揮殺滅腫瘤細胞的功能。如Ng等[6]針對BIM基因多態性缺失和TKIs療效反應的相關性進行了研究，指出BIM多態性是NSCLC EGFR-TKIs療效的潛在預測因子，BIM缺失多態性是TKIs原發性耐藥的分子機制之一。BIM缺失多態性指其基因外顯子2和外顯子3之間的內含子DNA序列有一段2 903 bp的缺失，導致外顯子3和外顯子4拼接錯誤，使促凋亡BH3結構域的表達缺失，從而使BIM不能行使其促凋亡功能[24]。有研究表明BIM編碼的唯BH3域蛋白在由表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑激發的細胞凋亡中起關鍵調節因子的作用[25-26]。在NSCLC中BIM基因表達水平的降低或BIM缺失多態性的存在會降低化療和TKIs治療的療效并影響術后患者的預后，可成為治療失敗的重要原因[27]。鉑類藥物的主要作用機制是與DNA形成鉑類-DNA復合物，導致DNA交聯并引起DNA損傷，從而導致腫瘤細胞死亡。有研究報道，BIM的表達和順鉑的耐藥相關。在卵巢癌順鉑敏感細胞株中BIM蛋白的降解可誘導細胞對順鉑產生耐藥[28]。Wang等[8]研究也顯示與BIM正常表達相比，BIM低表達會導致卵巢癌細胞對順鉑不敏感，表明BIM低表達是順鉑耐藥的機制之一。

因此，本研究從BIM基因多態性的角度，探討其與鉑類藥物治療的晚期NSCLC患者的耐藥、預后及不良反應發生之間的相互關系。本研究入組樣本共100例，均為給予鉑類藥物治療的晚期NSCLC患者，其中BIM基因無多態性(即野生型)的患者共82例，ORR為48.8%，DCR為78.0%；BIM有多態性(缺失型及混合型)的患者共18例，其中缺失型3例，混合型15例，ORR為11.1%，DCR為61.1%。在客觀緩解率的比較上，差異有統計學意義，即BIM基因無多態性的患者ORR優于BIM基因缺失多態性的患者，而兩組DCR的差異無統計學意義。在對年齡、性別、TNM分期、病理類型及BIM基因多態性逐一進行Cox比例風險回歸模型檢驗后，發現僅BIM基因多態性對PFS的影響有統計學意義，BIM基因多態性為PFS的獨立預后因素。而如國外IPASS及OPITIMAL等大型臨床研究結果顯示TNM分期及病理類型(腺癌及非腺癌)等與預后密切相關[29-30]。本研究中上述兩項指標雖然差異無統計學意義，但其P值都接近0.05(0.074、0.081)，考慮與入組樣本量有限相關，還有待后續大樣本研究更進一步提供證據支持。本研究也表明BIM基因無多態性的患者中位PFS長于BIM基因缺失多態性的患者(14.0個月vs. 10.0個月，P=0.001)，差異有統計學意義，進一步在臨床上證實BIM基因多態性能夠作為預測晚期NSCLC鉑類藥物治療療效的指標之一。BIM基因有多態性的患者因缺失了BH3結構域，影響了細胞凋亡通路，對鉑類藥物療效欠佳。雖然有研究對鉑類藥物所致的不良反應的回顧性分析結果表明BIM缺失多態性與化療所致血小板減少癥明顯相關，但是本研究發現BIM基因型與不良反應的發生率無明顯的影響(χ2=1.62，P>0.1)[31-34]。

本研究為單中心研究，樣本量有限，相關結果仍有待多中心大樣本的大型臨床前瞻性研究為NSCLC的治療提供更高級別的循證醫學證據。本研究組前期實驗表明DNA修復能力的不同將直接導致腫瘤細胞對鉑類藥物敏感性的差異，影響鉑類藥物療效，也正在進行基于DNA修復基因多態性的相關研究，以期對NSCLC患者的基因表達譜進行全面高通量分析，聯合相關基因準確預測患者抗腫瘤藥物的療效，更好地指導個體化治療。

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RelationshipbetweenBIMgenepolymorphismandtherapeuticefficacyinplatinumdrugstreatedadvancednon-smallcelllungcancer

ZhuJianghong,LiuYong,ChengJun,MengLingzhan,AiLiang,LiuNa,ZouWenjuan.

DepartmentofOncology,TraditionalChineseMedicineHospitalofChongqing,Chongqing400021,China

LiuYong,Email:liu-yong@csco.org.cn

ObjectiveTo explore the relationship between BIM gene polymorphism and therapeutic efficacy in the advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with platinum drugs.MethodsIt was collected that 100 patients who were diagnosed with advanced NSCLC and

therapy with platinum drugs in oncology department of Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital from July 2012 to July 2015. The peripheral blood of patients was collected and genotype of BIM gene polymorphism was detected by polymerase chain reaction (PCR). Statistical analysis was performed by SPSS version 13.0.ResultsOn the objective response rate(ORR), BIM gene with no polymorphism type was significantly better trend than polymorphism types in ORR(48.8%vs. 11.1%, χ2=8.598,P=0.003). The BIM gene polymorphism was the independent prognostic factors for progressin-free survival (PFS) by univariate Cox analysis. The median PFS in BIM gene with no polymorphism type were significantly longer than with polymorphism type(14.0 monthsvs. 10.0 months,P=0.001). However, BIM gene polymorphism did not have significant influence on adverse drug reaction (χ2=1.62,P>0.1).ConclusionsThe BIM gene polymorphism is the independent prognostic factor for PFS in patients of NSCLC, and detection of BIM gene polymorphism is important for prognostic evaluation of therapeutic efficacy in the advanced NSCLC with platinum drugs.

Non-small cell lung cancer; BIM gene polymorphism; Platinum drugs

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.014

重慶市衛生計生委醫學科研課題(20143007)

400021 重慶市中醫院

劉勇， Email: liu-yong@csco.org.cn

R563

A

2017-09-24)

張大春)

朱江紅，劉勇，程俊，等. BIM基因多態性與鉑類藥物治療晚期非小細胞肺癌療效的相關性分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(6)： 698-703.