銀杏葉提取物對慢性阻塞性肺疾病大鼠氣道及肺血管重塑的影響

譚玉萍 王朝暉 姚萍 梁愛武 楊益寶 潘玲 張鵬飛 黎展華

·論著·

銀杏葉提取物對慢性阻塞性肺疾病大鼠氣道及肺血管重塑的影響

譚玉萍1王朝暉2姚萍3梁愛武1楊益寶1潘玲1張鵬飛1黎展華1

目的探討銀杏葉提取物(GBE)對慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠氣道及肺血管重塑的干預作用。方法將清潔級同齡雄性Wistar大鼠90只稱重后，按照隨機數(shù)字表法，隨機分為A、B、C、D、E和F組，每組15只。B、C、D、E、F五組采用煙霧吸入、脂多糖氣管內(nèi)注入等進行COPD造模，C、D組分別在1～14 d和29～42 d腹腔內(nèi)注射GBE(0.40 ml/kg/d)，E、F組分別在1～14 d和29～42 d腹腔內(nèi)注射紅霉素(10 mg/kg2)，43 d后對各組大鼠肺臟行病理學檢測。結(jié)果B、C、D、E、F五組均有COPD特征性改變，但程度不同。各組標準肺泡數(shù)的比較：A組與B、C、D、E、F組相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B組與C、E兩組相比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。各組平均肺泡面積的比較：A組與B、C、D、E及F組相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組與C、E兩組相比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，C組與D、F兩組相比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。各組細支氣管結(jié)構(gòu)改變和肺泡內(nèi)肺動脈的結(jié)構(gòu)改變在統(tǒng)計學上意義上表現(xiàn)均相同：B組與A、C、D、E、F組相比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，A、C、D、E、F各組之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論GBE對COPD大鼠模型氣道重塑及肺血管重塑有抑制作用，與紅霉素組干預作用相類似。

肺疾病，慢性阻塞性； 銀杏葉提取物； 氣道重塑； 肺血管重塑

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，其發(fā)生率、致殘率以及病死率都較高，而且其發(fā)病率近年來呈上升趨勢[1]。但是現(xiàn)有的治療方法并不能有效的阻止或逆轉(zhuǎn)COPD的進行性發(fā)展。近期研究表明在COPD的早期就已經(jīng)出現(xiàn)了氣道、肺泡及肺血管重塑，而早期的氣道、肺泡及肺血管重塑具有一定的可逆性[2-3]，因此如何在COPD的早期對其加以干預以阻止其進行性發(fā)展成為當前研究的熱點。本研究通過觀察銀杏葉提取物(ginkgo bibloba extract, GBE)對COPD大鼠模型細支氣管、肺泡和肺小動脈病理結(jié)構(gòu)的影響，從病理學角度論證該藥對COPD氣道重塑、肺血管重塑的干預作用，為防治COPD與肺動脈高壓帶來新思路，為臨床應用GBE防治COPD提供科學依據(jù)。應用小劑量紅霉素治療COPD是近年的研究熱點，有研究表明紅霉素能夠部分減輕氣道腔內(nèi)炎癥反應，改善中膜肌層增厚與細胞外基質(zhì)沉積，糾正氣道重塑[4-6]，可作為COPD早期預防氣道重塑和降低氣道慢性炎癥的藥物。因此本研究用GBE藥物干預及紅霉素對照，檢測大鼠的一般情況及肺泡、氣管、血管的變化。

材料與方法

一、實驗動物

健康清潔級7周齡雄性Wistar大鼠(廣西醫(yī)科大學動物實驗中心提供，動物編號為SCXK20090002)90只，稱重后隨機取分為正常對照組(A組)、COPD對照組(B組)、GBE早期干預組(C組)、GBE后期干預組(D組)、紅霉素早期干預組(E組)、紅霉素后期干預組(F)六組。并對實驗大鼠進行稱重，A組與B、C、D、F組相比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，E組與B、D組相比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他各組之間相互比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、試劑和器械

脂多糖由美國Sigma公司提供；過濾嘴香煙(焦油含量19 mg，尼古丁1.2 mg，真龍牌，南寧卷煙廠生產(chǎn))；有機玻璃密閉箱(80 cm×60 cm×50 cm，上方有一直徑為1.2 cm的通氣孔)，CM1900型恒冷切片機；100倍、400倍奧林巴斯光學顯微鏡及圖像分析軟件(德國EPPENDORF公司)；GBE選用舒血寧注射液(規(guī)格5 ml×1支，折合GBE 17.5 mg，含總黃酮醇苷4.2 mg，銀杏內(nèi)酯0.70 mg)為河北神威藥業(yè)有限責任公司產(chǎn)品。注射用乳糖酸紅霉素30萬U/瓶，大連美羅大藥廠生產(chǎn)(國藥準字H21021227)。

三、實驗方法

1. 造模方法: 參照文獻[7]的造模方法，采用煙霧吸入、脂多糖氣管內(nèi)注入、冷空氣刺激復合因素對大鼠進行COPD模型。參照文獻[8]的藥物干預時間點，A組于第1天和第14天氣管內(nèi)注入生理鹽水(2 ml/kg)。B、C、D、E和F組在造模的第1天和第14天將大鼠用10%烏拉坦腹腔注射麻醉后,向大鼠氣管內(nèi)注入LPS100 μ(1 mg/ml)。第2～13天及第15～28天，每天在有機玻璃密閉箱持續(xù)吸入點燃的香煙霧30 min，香煙用量15支/d，熏煙后立刻將大鼠移至低溫環(huán)境(15 ℃)冷空氣刺激1 h，造模28 d結(jié)束。28 d后B﹑C﹑D、E、F各組隨機處死大鼠兩只，以確認造摸成功。

2. 給藥方法： 分兩階段給藥：第一階段：在實驗第1～14天，C組用GBE干預，E組用紅霉素干預；A、B、D、F組用生理鹽水對照。第二階段：在實驗第29～42天，D組用GBE干預，F(xiàn)組用紅霉素干預； A、B、C、E組用生理鹽水對照。用藥量：C、D組GBE用藥量為0.4 ml·kg-1·d-1(按照成人標準量0.29 ml/kg體重，采用體表面積比值法：成人量×70/56=大鼠用藥量來換算)； E、F 組紅霉素用藥量根據(jù)體表面積換算方法為100 mg/kg2；A、B組用生理鹽水(1 ml/只，1次/d)對照。采用腹腔注射給藥。

3. 標本采集及制作: 各組于全部用藥結(jié)束后(第43天)各組大鼠稱重后處死，取右肺下葉用10%甲醛固定，取距離肺門3 mm處的肺組織做連續(xù)切片，并分別進行蘇木精-伊紅染色、維多利亞藍-范吉遜染色。

4. 病理檢測: 采用100～400倍光學顯微鏡下觀察及測量：肺泡(主要檢測平均肺泡面積及標準肺泡數(shù)。)、支氣管(選取膜性細支氣管-直徑750-1 100 μm，測量各組大鼠管壁厚度、管壁平滑肌厚度并計算比值，測量管壁面積、管腔面積并計算比值；重點檢測管壁炎癥細胞浸潤情況)、肺血管(選取腺泡內(nèi)肺動脈-直徑<400 μm，測量血管平滑肌厚度、血管壁厚度并計算比值，測量血管壁面積、血管面積并計算比值，檢測血管平滑肌增殖情況，微小血管類型變化，重點檢測血管壁炎癥細胞浸潤情況等)。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、實驗大鼠一般情況比較

實驗過程中由于麻醉意外導致E組1只大鼠死亡。實驗前B組與C、D、E、F組之間進行兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；實驗后測六組大鼠體重，見表1，B組與A、C、D、E、F組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),E組與C、D組相比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他各組之間相互比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組精神狀況良好，B組較差，C、E組一般，D、F組稍差；A組進食情況良好，B組較差，C、E組一般，D、F組稍差。

表1 各組大鼠實驗前后體重變化的比較

二、實驗大鼠肺泡病理改變

1. 標準肺泡數(shù)與平均肺泡面積: 各組大鼠細支氣管形態(tài)改變，見圖1。A組為正常肺泡結(jié)構(gòu)，肺泡無融合，無炎癥細胞浸潤，肺泡結(jié)構(gòu)整齊。B、C、D、E、和F組都可見肺組織炎癥浸潤、肺泡融合、肺大皰形成等COPD特征性改變，但其程度不同，各組大鼠平均肺泡面積及標準肺泡數(shù)比較，見表2。

表2 各組標準肺泡數(shù)及平均肺泡面積的比較

注：1. 標準肺泡數(shù)：a與A組比較，P<0.05;c與B組比較，P<0.05;b與B組比較(P>0.05)；b與c相比P>0.05；2. 平均肺泡面積：a與A組比較，P<0.05;c與B組比較，P<0.05;b與B組比較(P>0.05)；C組與E組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與D、F兩組相比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；D、E、F兩兩相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)

圖1 實驗大鼠細支氣管形態(tài)的病理改變(HE×400)

2. 實驗大鼠細支氣管病理改變： 各組大鼠細支氣管形態(tài)改變見，圖2。A組支氣管結(jié)構(gòu)正常；B組支氣管平滑肌斷裂、增生，支氣管壁有大量炎癥細胞浸潤，支氣管壁變薄；C組支氣管平滑肌基本完整、輕度增生，支氣管壁輕度增生，僅有少量散在炎癥細胞；D組支氣管平滑肌基本完整、輕度增生，支氣管壁輕度增生，有中等量炎癥細胞。E組支氣管平滑肌基本完整、輕度增生，支氣管壁輕度增生，僅有少量炎癥細胞；F組的細支氣管病理改變同E組。各組支氣管結(jié)構(gòu)的比較，見表3。

表3 各組支氣管結(jié)構(gòu)的比較

注：B組與a相比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；a之間兩兩相比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)

圖2 實驗大鼠細支氣管病理改變(HE×100)

3. 實驗大鼠腺泡內(nèi)肺動脈病理改變: 各組腺泡內(nèi)肺動脈病理改變見，圖3。A組血管平滑肌均勻、無增生，血管壁無增厚，周圍無炎癥細胞浸潤；B組血管平滑肌增生明顯，幾乎占據(jù)整個血管管壁，周圍有大量炎癥細胞浸潤；C組、E組血管平滑肌輕度增生、血管壁輕度增厚，周圍有少量炎癥細胞浸潤。D組和F組血管平滑肌中度增生，血管壁比較厚，周圍可見中等量炎癥細胞浸潤。各組血管平滑肌厚度/血管壁厚度比較及各組血管壁面/總血管面積比較，見表4。

討 論

肺泡、支氣管、肺血管的結(jié)構(gòu)破壞和重塑是COPD患者肺功能進行性下降并進一步發(fā)展為肺源性心臟病的主要病理基礎(chǔ)[9]。目前認為氣道、肺實質(zhì)、肺血管的慢性炎癥反應在COPD發(fā)病機制中起主要作用[10]。張偉等[11]研究顯示慢性炎癥可導致COPD大鼠氣道及血管結(jié)構(gòu)的破壞和重建。GBE 是從銀杏葉中提取的化合物，目前被確證的發(fā)揮獨特藥理活性的有效成分主要包括黃酮類、萜內(nèi)酯類化合物，具有清除自由基、抗炎、抑制血小板聚集等作用[12-14]。有研究表明GBE對大鼠COPD氣道重塑和肺血管重塑均有明顯的抑制作用，其作用機制可能與抑制氣道、肺組織、肺血管的炎癥反應有關(guān)[8,15-17]。應用小劑量紅霉素治療COPD是近年的研究熱點，鐘小寧等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)紅霉素能減輕慢性支氣管炎與肺氣腫的氣道重構(gòu)。因此我們的實驗中采用煙霧吸入、脂多糖氣管內(nèi)注入、冷空氣刺激的方法制作大鼠COPD模型，用GBE藥物干預及紅霉素對照，檢測大鼠的一般情況及肺泡、氣管、血管的變化。

表4 各組血管壁結(jié)構(gòu)比較

注：B組與a相比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；a之間兩兩相比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)

圖3 實驗大鼠腺泡內(nèi)肺動脈病理改變(HE×100)

本研究結(jié)果顯示，與A組相比，COPD模型的B組大鼠體重明顯減輕，肺泡病理可見肺泡大量融合，肺泡總數(shù)減少，單個肺泡面積增大，且周圍有大量的炎癥細胞浸潤。肺細支氣管可見平滑肌斷裂、增生，支氣管壁有大量炎癥細胞浸潤，支氣管壁變薄。肺細小動脈病理可見平滑肌增生明顯，幾乎占據(jù)整個血管管壁，周圍有大量炎癥細胞浸潤。提示香煙煙霧等引起的慢性炎癥可導致肺泡，肺細支氣管、肺泡內(nèi)小動脈的結(jié)構(gòu)改變和結(jié)構(gòu)重塑，與張偉等[11]的研究結(jié)果基本一致。長期累積的肺臟結(jié)構(gòu)和功能改變最終會造成COPD患者肺功能的持續(xù)進行性下降及通氣/血流的失衡等后果。最近研究顯示，COPD對機體的影響不單只局限于肺部，對機體多個組織器官(例如骨骼肌)都有影響[20]。B組大鼠體重明顯減輕提示可能與COPD炎癥造成的骨骼肌萎縮有關(guān)。與B組相比，C、D、E、F組總體上體重有所增加，肺泡擴張、肺泡融合及炎癥細胞浸潤現(xiàn)象均有所減輕。且GBE早期干預及紅霉素早期干預效果更顯著。另外,C、D、E、F組均顯示細小支氣管及肺泡內(nèi)小動脈周圍炎癥細胞浸潤減輕和細小支氣管壁厚度及肺泡內(nèi)小動脈壁厚度的增加減緩。本研究結(jié)果說明GBE能在一定程度上減輕肺泡、小氣道和小動脈周圍的炎癥反應和抑制肺泡、細小支氣管和肺泡內(nèi)小動脈的結(jié)構(gòu)重塑以及抑制，而且能部分減輕COPD炎癥造成的肌肉萎縮；其作用和紅霉素基本一致。炎癥反應是肺泡、細支氣管、肺血管結(jié)構(gòu)重塑的病理基礎(chǔ)。被氧化應激、炎癥反應激活的T細胞、中性粒細胞等炎癥細胞，可釋放大量的活性細胞因子，造成肺血管內(nèi)皮損傷，損傷的內(nèi)皮合成內(nèi)皮型一氧化氮合酶減少，內(nèi)皮素-1增加，引起血管舒縮功能失調(diào)，致血管平滑肌增殖及膠原形成而發(fā)生血管重塑[21]。Mikura等[22]研究顯示紅霉素能通過減少枯否細胞(kupffer cell, KC)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)的表達從而改善香煙煙霧引起的肺部炎癥反應。因此，紅霉素可能通過抑制炎癥基因的表達，減少炎癥細胞的聚集，減輕炎癥反應從而抑制肺臟的結(jié)構(gòu)重塑。杜春玲等[23]研究發(fā)現(xiàn)GBE可降低誘導痰上清中IL-8含量。劉忠等[24]研究證明GBE可降低COPD急性加重期患者血清中IL-8和TNF-α濃度，抑制炎癥反應。Huang等[25]以U937為研究對象，研究發(fā)現(xiàn)GBE能顯著減少TNF-α、IL-1β、IL-10、前列腺素E2的分泌以及環(huán)氧酶-2的蛋白表達。因此，GBE抑制肺泡、肺氣管及肺血管重塑的機制也可能是通過抑制炎癥介質(zhì)的分泌，炎癥基因的表達，進一步阻止炎癥細胞的活化和聚集，從而減輕肺組織的炎癥反應，但具體機制尚需進一步探討。并且本研究發(fā)現(xiàn)早期應用GBE及紅霉素抑制肺泡結(jié)構(gòu)重塑及炎癥反應的效果更好。提示GBE及紅霉素的早期干預治療對COPD患者獲益更大[26-28]。此外，本研究還顯示GBE和紅霉素可能具有抑制COPD導致的大鼠骨骼肌萎縮的作用，但具體機制尚不清楚。

綜上所述，本實驗驗證了GBE能在一定程度上減輕COPD大鼠的肺泡、支氣管、肺血管的結(jié)構(gòu)重塑，其作用效果與紅霉素相類似，其機制可能與GBE的抗炎作用有關(guān)。進一步研究GBE的具體抗炎機制將為GBE的臨床應用提供更有力理論依據(jù)。

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Effectsofginkgobilobaextractonairwayandvascularremodelinginratmodelofchronicobstructivepulmonarydisease

TanYuping1,WangZhaohui2,YaoPing3,LiangAiwu1,YangYibao1,PanLing1,ZhangPengfei1,LiZhanhua1.

1DepartmentofRespiratoryMedicine,RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiTraditionalChineseMedicineUniversity,Nanning530011,China;2DepartmentofRespiratoryMedicine,NanningTraditionalChineseMedcineHospital,Nanning530011,China;3Departmentofpathology,RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiTraditionalChineseMedicineUniversity,Nanning530011,China

TanYuping,Email:tanlaoshi1226@126.com

ObjectiveTo study the intervention effect of ginkgo biloba extract(GBE)on airway and vascular remodeling in rat model of chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methodsninety wistar rats were randomly divided into group A, B, C, D, E and F. The rat model of COPD were established by exposure to cigarette smoke, intratracheally injection of lipopolysaccharide and the cold air stimulation composite factors in groups B, C , D, E and F five groups. Groups C and D were given intraperitoneally injection with GBE (0.4 ml/kg/d) from dayl to dayl 4 and day 29 to day 42. Groups E and F were given intraperitoneally injection with erythromycin (10 mg/kg2) from dayl to dayl 4 and day 29 to day42. Forty-three days later, the rats were sacrificed for lung pathological examination.ResultsGroup B, C, D, E and F all showed pathological changes characteristic of COPD to different extent. The comparison of standard number of alveolar of each groups: The differences between group A with B, C, D, E, F have statistical significance (P<0.05); The differences between Group B with C, E have statistical significance (P<0.05). The comparison of average alveolar area of each groups: The differences between group A with B, C, D, E, F have statistical significance (P<0.05); The differences between Group B with C, E have statistical significance (P<0.05); The differences between group C with D, F have statistical significance (P<0.05). The bronchioles structure and the pulmonary artery structure in alveoli changes of each groups have the same statistical significance: The differences between group A with B, C, D, E, F have statistical significance (P<0.05 ); The differences of group C, D, E, F compare with each other have no statistical significance (P>0.05).ConclusionGBE has inhibitory effects on airway and vascular remodeling in rat model of COPD.

Chronic obstructive pulmonary disease; Ginkgo bibloba extract; Airway remodeling; Pulmonary vascular remodeling

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.006

國家自然科學基金資助項目(81260005)

530011 南寧，廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、病理科3

530011 南寧，南寧市中醫(yī)院肺病科2

譚玉萍， Email: tanlaoshi1226@126.com

R541.5

A

2016-09-19)

王亞南)

譚玉萍，王朝暉，姚萍，等. 銀杏葉提取物對慢性阻塞性肺疾病大鼠氣道及肺血管重塑的影響[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(6)： 662-667.