慢性阻塞性肺疾病合并缺血性心臟病的新理念

成孟瑜 許建英

·專家論壇·

慢性阻塞性肺疾病合并缺血性心臟病的新理念

Newconceptofchronicobstructivepulmonarydiseaseandischemicheartdisease

成孟瑜 許建英

許建英，女，山西醫學科學院 山西大醫院呼吸與危重癥醫學科主任，醫學博士，主任醫師，教授，國家政府特殊津貼獲得者，山西省名醫。兼任中華醫學會內科學分會委員，中華醫學會呼吸病學分會委員、慢性阻塞性肺疾病學組成員，中國醫師協會呼吸醫師分會委員，山西省醫學會呼吸病專業委員及青年委員會主任委員，山西省醫學會呼吸醫師分會副會長，山西省應急管理專家等學術職務。現承擔多項國家級和省部級科研項目，其中包括國家自然科學基金2項，衛生部衛生公益性行業科技專項合作1項，山西省自然科學基金2項。已發表包括SCI在內的學術論文80余篇。30多年來一直從事醫療、教學和科研工作，擅長呼吸系統的常見病與疑難重癥的診斷與治療，以及氣管鏡檢查治療技術。曾榮獲山西省“五一”勞動獎章、省衛生系統有突出貢獻人才、山西省巾幗建功標兵等榮譽稱號。

肺疾病，慢性阻塞性； 缺血性心臟病； 冠狀動脈鈣化積分； 頸動脈內膜中層厚度

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的可以預防和治療的疾病，以持續存在的氣流受限和呼吸系統癥狀為特征，與有害氣體或者顆粒引起的氣道和/或肺泡的異常有關[1-2]。COPD目前居全球死亡原因的第四位，在中國 40歲以上人群中COPD患病率為8.2%。到2020年，預測COPD將導致全球每年約600萬人死亡，成為世界第三大死亡病因。COPD患者肺功能進行性惡化，且易合并心血管疾病、肺癌等，從而顯著影響患者的生活質量，增加患者的病死率。

吸煙是COPD最主要的危險因素之一，幾乎所有的吸煙者都存在與吸煙數量以及吸煙時間相關的肺功能的持續性減退，吸煙同樣是心血管疾病的危險因素之一[3]。COPD常常與心血管疾病如缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常、外周性血管疾病和高血壓并存，對其預后有明顯的影響[4]。研究表明COPD患者與年齡相匹配的對照組相比，去除吸煙的因素，仍然有2～3倍的心血管疾病的發病風險，系統性炎癥反應和氧化應激反應是COPD患者發生動脈粥樣硬化進而導致心血管疾病的重要機制[5]。一項在日本包括17個心臟中心參與的前瞻性多中心研究，共納入了995例有吸煙史的心臟病患者，發現27%患者肺功能檢測符合慢阻肺的診斷標準，而這些患者中87.7%此前并未診斷COPD[6]。心血管合并癥可以存在于任何嚴重程度的COPD患者，并且對預后產生嚴重的影響。但是在臨床中卻常常未被診斷和治療。有研究報道40%左右的輕到中度COPD患者死于心血管疾病，這一比例比死于呼吸衰竭的患者高出8～10倍[4-5]。通過5年的隨訪發現，COPD合并缺血心臟病、心力衰竭等疾病的患者有更高的住院率和病死率。

一、COPD合并缺血性心臟病的概述

缺血性心臟病，也稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，是指冠狀動脈(冠脈)發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。缺血性心臟病是COPD患者最常見的心血管合并癥[2]。有研究指出與普通人群相比，COPD患者合并缺血性心臟病特別是急性冠脈綜合征的風險明顯增高[7]，COPD急性加重期患者心肌梗塞的風險可增加2.3倍[8]。對于既往出現過ST段抬高型心肌梗塞的COPD患者，急性加重期再次出現心梗的風險明顯增高而且死亡風險增高4倍以上[9]。COPD患者FEV1每下降10%，心血管疾病的死亡風險增加28%，非致命性的冠脈事件的發病率增加20%[10]。COPD與缺血性心臟病之間的相關性獨立于其它心血管疾病危險因素如吸煙、高膽固醇血癥、高血壓和身體質量指數(body mass index, BMI)。COPD患者常常存在活動后的缺氧、較高的靜息狀態的心率、血管舒張能力受損、神經體液因素等都會引起或者加重缺血性心臟病。缺血性心臟病患者動脈粥樣斑塊中活化的免疫細胞會產生大量的細胞因子如干擾素-γ、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-6等和急性期炎癥蛋白如纖維蛋白原、C-反應蛋白等，這些細胞因子和蛋白同樣也參與了COPD的系統性炎癥反應[11-12]。

二、COPD合并缺血性心臟病的病理生理機制

盡管大量的證據提示COPD和缺血性心臟病密切相關，但是二者之間潛在的發病機制尚未完全闡明，其可能與以下病理生理機制有關。

1. 系統性炎癥反應和氧化應激： 對于心血管系統，系統性的炎癥反應可以引起血管的組織損傷以及異常的免疫系統活化[13]。眾多研究提示免疫細胞和炎癥介質參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成、進展和破裂[13]。動脈粥樣硬化開始于血管內皮的受損，常常由多種有害因素諸如高膽固醇血癥、香煙煙霧、高血壓、糖尿病、氧自由基等參與[14]。內皮功能受損導致內皮屏障破壞，內皮細胞開始過表達表面黏附分子，促進白細胞和氧化的低密度脂蛋白顆粒進入動脈血管壁[15]。大量細胞因子和生長因子趨化單核細胞進入斑塊進而分化為巨噬細胞和泡沫細胞[15]。隨后血清中的高密度脂蛋白、氧化的低密度脂蛋白、熱休克蛋白等進一步刺激炎癥細胞，導致T淋巴細胞的聚集和活化,這種在斑塊組織中的免疫反應是動脈粥樣硬化進展和斑塊破裂的重要原因[13]。

和動脈粥樣硬化一樣，系統性的炎癥反應和氧化應激相互促進，共同引起氣道的重塑和肺組織的破壞。巨噬細胞、白細胞和樹突狀細胞釋放大量的細胞因子如TNF-α、IL等引起一系列的炎癥反應，隨后炎癥反應引起大量蛋白酶和氧化物質釋放[16-17]。這一復雜的炎癥反應的過程，最終導致黏液的大量分泌、肺氣腫的形成、細支氣管壁的纖維化、氣道壁的增厚和重塑、纖毛清除功能受損和彌散功能下降[16-17]。

大量蛋白酶的釋放導致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，進而引起COPD患者肺組織破壞出現肺氣腫。同時，基質金屬蛋白酶和中性粒細胞彈性蛋白酶可以引起粥樣硬化斑塊的纖維帽受損，進而引起斑塊破裂[16]。由此可見，慢性系統性炎癥反應和反復的炎癥損傷修復導致的組織結構性的改變共同參與了缺血性心臟病動脈斑塊的形成、發展、破裂和慢性氣道炎癥以及肺氣腫的發生和進展。

2. 血小板活性下降： COPD相關的系統性炎癥反應狀態嚴重影響血小板的活性以及對抗血小板藥物的反應性。事實上，作為炎癥反應的結果，COPD患者存在血小板容積下降和血小板數量增加[18]。血小板高反應性的患者即便進行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)或者支架植入術，也預示其預后不良[19]。研究發現在COPD患者中同樣存在血小板高反應性，這與患者的年齡、性別、心血管危險因素和缺血性心臟病的臨床表現無關。對于COPD患者給予日常的抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)，發現與非COPD患者相比，COPD患者存在對藥物的反應性下降[20]。

3. 動脈硬化： COPD由于多種原因，如血壓升高、嚴重的炎癥反應、冠狀動脈鈣化、老齡化、蛋白酶-抗蛋白酶失調、嚴重缺氧等等，導致嚴重的動脈硬化。多項研究表明動脈硬化與COPD的GOLD分級密切相關，對于GOLD 3-4級的患者存在更加嚴重的動脈硬化，是心血管事件和病死率的獨立危險因素[21-23]。

三、COPD合并缺血性心臟病的預測指標

1. 冠狀動脈鈣化積分： 冠狀動脈鈣化是缺血性心臟病如冠心病的特征性表現，也是冠狀動脈粥樣硬化進展過程的一部分。多個研究報道了冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcification score, CACS)與血管狹窄程度的相關性[24-26]。心電圖同期的多層螺旋CT通過計算CACS能夠明確診斷冠狀動脈粥樣硬化。CACS>0對動脈粥樣硬化斑塊形成的診斷特異性達100%，但是并不能特異性地診斷阻塞性冠脈疾病，因為斑塊可能還存在于血管內膜。CACS>100的患者被認為是冠狀動脈粥樣硬化的高風險患者，CACS>400則認為存在阻塞性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。一項研究納入了942例患者，其中COPD患者為672例。通過螺旋CT計算CACS值，結果發現COPD患者與吸煙及非吸煙的對照組相比，CACS值明顯增高，CACS值與COPD患者的年齡、吸煙年包數、六分鐘步行距離、mMRC評分以及循環中的IL-6、IL-8等有關，三年后對所有患者進行隨訪，發現其中死亡的COPD患者CACS明顯增高，提示CACS對COPD患者合并冠心病具有預測作用并且與患者的病死率有關[27]。?zyilmaz等[28]的研究納入42例肺功能分級GOLD 2級，且既往無冠心病史的COPD患者以及31例健康對照組。結果發現，COPD組40%患者CACS值>0，與對照組相比，COPD組的CACS值明顯增高。在COPD組，CACS與男性、心血管疾病家族史、日常活動能力下降、病程以及較低的FEV1有關。提示對于病程較長的有心血管病家族史的男性輕中度COPD患者，CACS可能能夠早期診斷冠心病并為早期的預防和治療提供幫助。

2. 頸動脈內膜中層厚度： 測量頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)是一種目前應用最廣泛的無創傷的動脈粥樣硬化的評估手段。多項研究表明CIMT可以作為心血管事件和病死率的預測因子[29-32]，它也與冠心病、冠脈粥樣硬化負荷、內皮細胞功能紊亂等密切相關[33-39]。同樣有研究表明，COPD患者CIMT增高與患者氣流受限的嚴重程度相關[40-42]。CIMT增厚的COPD患者更容易出現與心血管疾病相關的死亡事件[43]。K?seolu等[44]的研究納入了186例COPD患者，與對照組相比，COPD組患者的頸動脈內膜中厚度明顯高于對照組。在COPD組內，合并有冠心病的患者CIMT明顯高于非冠心病患者。同時研究發現CIMT>1.25 mm可以作為COPD合并冠心病的危險因素,具有89.9%的敏感性和86.7%的特異性，CIMT>1.25 mm的COPD患者發生冠心病的風險增高了12倍，這一結果提示CIMT作為一種常規的無創檢查可用于COPD患者合并冠心病的補充檢查或者危險分層。

3. COPD與冠狀動脈疾病的風險(COPD CoRi)算法: GOLD2017中指出，所有COPD患者應根據其危險因素考慮缺血性心臟病的可能。心血管危險因素可通過綜合風險量表來評估，綜合風險量表可從美國國立心肺血液研究所的網站查詢[2]。目前，已經有很多的關于心血管疾病風險評估的預測模型，如Framingham, PROCAM, SCORE, SMART, and Diamond Forrester-risk等，但是他們對于具有心血管疾病高風險的COPD患者并不適用[45]。Cazzola 等[45-46]通過總結1 000余例COPD合并冠心病患者的臨床資料，提出了COPD合并冠狀動脈疾病的風險(COPD and coronary disease risk, COPD CoRi)算法。此算法中納入了COPD人群有意義的預測變量(性別、血脂異常和吸煙)和冠狀動脈疾病風險因素(高血壓、糖尿病)等變量。這一算法具有主要針對COPD人群的優勢，診斷準確性達到81.5%，避免了其他常規風險評估模型只針對普遍人群從而導致的對COPD患者冠心病風險的低估現象。

總之，缺血性心臟病是COPD最常見的心血管系統合并癥，嚴重影響COPD患者的預后。持續存在的系統性炎癥反應和氧化應激可能是二者共同的發病機制。探索和研究對COPD患者合并缺血性心臟病具有預測和早期診斷意義的參數指標，用以指導對患者進行早期的干預和治療，從而可能具有改善COPD患者癥狀和預后的重要作用。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.002

山西省青年科技研究基金資助(2014021040-4)

030032 太原，山西醫學科學院·山西大醫院呼吸與危重癥醫學科

許建英， Email： xujyty@126.com

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2017-10-16)

黃紅稷)

成孟瑜，許建英. 慢性阻塞性肺疾病合并缺血性心臟病的新理念[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(6)： 641-645.