異基因造血干細胞移植術后肺部感染危險因素分析

陳慧敏，劉素玲，張鑫強，李正康

(廣東省人民醫院 檢驗科 廣東省醫學科學院，廣東 廣州510080)

異基因造血干細胞移植術后肺部感染危險因素分析

陳慧敏，劉素玲，張鑫強，李正康*

(廣東省人民醫院 檢驗科 廣東省醫學科學院，廣東 廣州510080)

目的對異基因造血干細胞移植術后患者肺部感染的危險因素進行分析。方法選擇2008年1月-2015年1月在廣東省人民醫院進行異基因造血干細胞移植的病例進行回顧性研究， 將患者分為術后感染組和非感染組，術后肺部感染的觀察時間為30天和100天，收集患者的基本資料(性別、年齡)、臨床特征(疾病類型、供體來源、供受體血型、HLA吻合情況、是否術前肺部感染和是否發生GVHD)等。采用單因素和多因素的Logistic回歸進行危險因素分析。結果62例手術患者納入分析，急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病是主要的疾病類型，分別占38.71%(24/62)和37.10%(23/62)。30天觀察期發生術后肺部感染患者35例(56.45%)，100天觀察期有53例(85.48%)。術后30天觀察期內的危險因素分析發現，女性和術前發生肺部感染是移植后肺部感染的危險因素(OR=4.79 (95%CI：1.13-20.26)，P=0.033；OR=7.58 (95%CI：1.82，32.64)，P=0.006)。術后100的觀察期內未發現有統計學差異的危險因素，但術前肺部感染因素的OR值為9.23(P=0.073)。結論女性和術前肺部感染因素是造血干細胞移植術后患者發生肺部感染的主要危險因素。

異基因造血干細胞移植術；肺部感染；危險因素

(ChinJLabDiagn,2017,21:2125)

造血干細胞移植術(HSCT)是惡性血液系統疾病治療最有效的治療方法。根據歐洲血液和骨髓移植組發布的2014年年度報告顯示，參與該組織的47個國家656個中心共記錄到36 469 例患者進行了40 829例HSCT(15 765例異基因HSCT，占43%)，從1990到2014年，總的移植手術量呈持續增長狀態[1]。隨著手術數量的增加，移植術后的并發癥也引起越來越多的關注。由于移植過程中，大劑量放化療的預處理方案以及移植后免疫抑制劑的長期使用使患者免疫力低下，易合并感染等嚴重并發癥。有報道40%-60%的患者在Allo-HSCT術后出現肺部并發癥，其中10%-40%的患者因肺部并發癥死亡[2].肺部并發癥按照病因可分為感染性并發癥(比如細菌、病毒和真菌感染等)和非感染性并發癥(比如肺水腫、彌漫性肺泡出血、特發性肺炎綜合癥等)。而隨著患者免疫力的降低，感染因素往往成為主要的肺部并發癥。一項回顧性分析兒童allo-HSCT術后致死性肺部并發癥的流行情況和危險因素的研究發現，移植后觀察到35%的患者出現肺部并發癥(81/234)，100天內和5年內致死性肺部并發癥發生率分別為4%和14%，其中有22例是致死性肺部并發癥，這22例患者中病毒感染引起的是10例，細菌1例，真菌5例，非感染性因素是6例[3]。Afessa等[4]對1243例成人自體HSCT患者的回顧性分析發現，在移植1年期間，27.6%(343/1243)的患者發生肺部并發癥，其中173(13.9%)例是感染性的、127例(10.2%)是非感染性的、43例是兩者并發的(3.5%)，大部分的肺部并發癥是感染性的，另一方面，采用COX比例風險回歸模型進行的生存分析發現，第一個月發生肺部并發癥的患者的死亡風險是無肺部并發癥患者的32.39倍。因此，本研究將對2008年1月至2015年1月入住我院進行異基因造血干細胞移植術的患者的資料進行回顧性分析，探討異基因造血干細胞移植術后肺部感染的危險因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2008年1月-2015年1月在廣東省人民醫院進行異基因造血干細胞移植的病例進行回顧性研究，所有病例移植前均有異基因造血干細胞移植治療適應癥，均進行移植前重要器官和活動性感染檢查并完整接受移植，將患者分為術后感染組和非感染組，術后肺部感染的觀察時間為術后30天和100天，收集患者的基本資料(性別、年齡)、臨床特征(疾病類型、供體來源、供受體血型符合情況、HLA吻合情況、是否術前肺部感染和是否發生GVHD)等臨床資料。

1.2 肺部感染的判斷標準

根據中華醫學會呼吸病學分會《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[5]：臨床診斷標準：(1)發熱>48 h，且最高體溫>38℃。(2)咳嗽、咳痰、呼吸困難或肺部出現啰音；(3)白細胞總數和/或中性粒細胞比例增高；(4)胸片及CT片示散在斑片狀、或雙肺彌漫性間質性病變或邊緣不清的結節病灶、磨玻璃狀或片狀實變陰影改變。 病原學診斷：在臨床診斷基礎上，符合下述之一即可診斷：(1)經篩選的痰液，連續2次分離到相同的病原體，且定量培養病原菌濃度≥106 CFU/mL；(2)血、咽拭子、支氣管鏡防污染標本的毛刷、支氣管肺泡盥洗液或胸腔積液分離到病原體。 其他：除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞等。

1.3 數據處理

使用IBM SPSS Statistics 19.0進行統計學分析。對于計量資料，滿足正態分布的變量，采用平均值+標準差表示，組間比較采用獨立樣本T檢驗；采用單因素和多因素的Logistic回歸分析進行單因素和多因素的分析。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

62例患者納入分析，平均年齡30.45±10.59 歲，男性39例(63.90%)，女性23例(37.10%)。30天觀察期發生移植后感染35人(56.45%)，100d觀察期的病例是53例(85.48%)，主要的病種為急性髓系白血病(AML)(24例，38.71%)和急性淋巴細胞白血病(ALL)(23例,37.10%)，感染組主要的疾病種類是AML(45.71%，16/35)，未感染組主要的疾病種類為ALL(44.44%，12/27)，見表1。

表1 30 d觀察期病人疾病情況分析

注：AML-急性髓系白血病； ALL-急性淋巴細胞性白血病； NHL-非霍奇金淋巴瘤； CML-慢性髓系白血病；Myeloid sarcoma-髓系肉瘤； MDS-骨髓增生異常綜合征； RAEB-難治性貧血伴原始細胞增多； MM-多發性骨髓瘤； AL-急性白血病； MAL-急性混合細胞白血病

2.2 異基因造血干細胞移植術后30天和100天肺部感染危險因素分析

Allo-HSCT術后肺部感染的相關危險因素分析如表2和表3所列。移植物來源以親屬和無關供體為主，53例患者的HLA完全相合(占85.48%)；血型相合完全相合34例(占54.84%)。以30天作為觀察期，單因素分析和多因素分析的結果顯示，女性和術前發生肺部感染是移植后肺部感染的危險因素(調整后的OR=4.79，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；調整后的OR=7.58，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006)，其余變量在兩組比較中未發現有統計學差異(P均>0.05)。以100 d觀察期進行肺部感染危險因素分析未發現有統計學差異的變量，但術前肺部感染因素在單因素(OR=7.70，P=0.062)和多因素分析(OR=9.23，P=0.073)中均有較高的風險比，P值也處于臨界值，考慮到術后100天未發生肺部感染患者數量較少，因此對該變量在100天觀察期的風險仍有待擴大樣本量后進行觀察。

表2 30天觀察期Allo-HSCT術后肺部感染的危險因素分析

注：血型相合情況參考文獻[6]

表3 100天觀察期Allo-HSCT術后肺部感染的危險因素分析

3 討論

HSCT術前預處理會采用大劑量的放、化療使患者免疫功能下降，術后使用免疫抑制劑來預防和治療GVHD,而且疏忽外周血粒細胞持續缺乏，這些都導致患者在術后極易發生細菌，真菌和病毒等的感染。本研究結果顯示，allo-HSCT術后30天肺部感染發生率56.45%，100天的發生率為85.48%，100天后肺部感染率顯著上升，這可能與術后移出層流病房以及慢性GVHD等相關。本研究觀察的患者肺部感染率較其他研究偏高，可能與本研究肺部感染主要以臨床診斷為主相關。本次納入分析的白血病患者共51例(急性髓細胞白血病24例，急性淋巴細胞白血病23例，慢性髓系白血病4例)，是HSCT手術的主要適應癥。根據Passweg等人[7]的研究，2010年歐洲進行的12276例異基因造血干細胞移植中，基礎移植適應癥的分布如下：白血病8685例、淋巴瘤1977例、、實體腫瘤81例、非惡性疾病1449例和其他適應癥84例，這與本次研究的結果基本一致的。

目前，Allo-HSCT發生肺部感染的危險因素報道較少，彭印印等[8]對37例Allo-HSCT患者的肺部感染危險因素進行單因素和多因素分析發現，肺部感染與供受者人類白細胞抗原(HLA)不全相合、移植物抗宿主病(GVHD)顯著相關(P均小于0.05)。LI 等[9]對Allo-HSCT術后侵襲性曲霉感染的風險因素分析顯示，控制GVHD發生的激素治療(OR=1.67,P=0.031)和巨細胞病毒血癥(OR=5.30,P=0.001)是侵襲性霉菌感染的危險因素。而肺部感染對Allo-HSCT患者的預后具有重要的影響。Chen等[10]對93例急性白血病的隨訪發現，術后100天內嚴重肺部感染、嚴重急性GVHD和無慢性GVHD是術后預后差的獨立危險因素(P值均小于0.05)。Afessa等[4]的采用COX風險回歸模型對Allo-HSCT術后1個月、1-2個月、2-6個月和大于六個月發生肺部感染與死亡預后的分析發現，上述幾個觀測點有肺部感染的患者和無肺部感染的患者死亡的風險比(HR)分別是32.39、10.13、4.29和0.98，術后肺部感染發生的越早，死亡的風險越大。

本研究對肺部感染的風險因素進行了分析，30天觀察期發現，女性和術前發生肺部感染是移植后肺部感染的危險因素(OR=4.79，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；OR=7.58，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006)。100天觀察期，未發現與感染相關的具有統計學意義的因素，但術前肺部感染不管是單因素分析還是多因素分析均具有較高的風險比，P值也處于臨界值，這可能與100天觀察期非肺部感染組病例較少(只有9例)相關，因此，對于術前肺部感染因素對allo-HSCT術后的遠期影響仍需要進一步研究。對于其它研究報道較多的與感染并發癥相關的因素，比如GVHD[11,12]，在本次研究中不管是在30天觀察期還是100天觀察期均未發現有統計學意義，一方面可能與本研究的觀察例數偏少相關，另一方面可能與研究人群定位有關，本研究主要觀察的結局患者術后肺部感染，其它文獻關注的是肺部并發癥，肺部感染只是肺部并發癥的一部分。

本研究對Allo-HSCT術后肺部感染危險因素進行了分析，發現女性和術前有肺部感染的患者術后發生肺部感染的風險顯著高于無術前肺部感染患者，應注意對這部分人群肺部感染風險的控制。然而本研究也存在不足之處，比如納入分析病例偏少，觀察時間較短等，但本研究結果在一定程度上對臨床醫師做好術后肺部感染的預防和控制提供了依據。

[1]Passweg JR,Baldomero H,Bader P,et al.Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014:more than 40?000 transplants annually[J].Bone Marrow Transplant,2016.51(6):786.

[2]Soubani AO,Miller KB,Hassoun PM.Pulmonary complications of bone marrow transplantation[J].Chest,1996,109(4):1066.

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[4]Afessa B,Abdulai RM,Kremers WK,et al.Risk factors and outcome of pulmonary complications after autologous hematopoietic stem cell transplant[J].Chest,2012，141(2):442.

[5]社區獲得性肺炎診斷和治療指南[J].中華結核和呼吸雜志，2006,29(10):651.

[6]許金華,李曉豐.ABO血型不合異基因造血干細胞移植后血型轉換期的輸血策略[J].中國組織工程研究,2015,6:913.

[7]Passweg JR,Halter J,Bucher C,et al.Hematopoietic stem cell transplantation:a review and recommendations for follow-up care for the general practitioner[J].Swiss Med Wkly，2012，142:w13696.

[8]彭印印,郭述良.異基因造血干細胞移植后肺部感染研究[J].重慶醫學,2014,3:278.

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[10]Chen Y,Xu Y,Fu G,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with acute leukemia[J].Chin J Cancer Res,2013,25(4):389.

[11]Bjorklund A,Aschan J,Labopin M,et al.Risk factors for fatal infectious complications developing late after allogeneic stem cell transplantation[J].Bone Marrow Transplant,2007,40(11):1055.

[12]巧 玲,馮四洲,王 枚,等.異基因造血干細胞移植后肺部并發癥的發生和危險因素分析[J].生物醫學工程與臨床,2007,11(2):129.

Riskfactorsforpostoperativepulmonaryinfectionafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation

CHENHui-min,LIUSu-ling,ZHANGXin-qiang,etal.

(DepartmentofLaboratoryMedicine,GuangdongGeneralHospital,Guangzhou510080,China)

ObjectiveTo explored the risk factors of pulmonary infection in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (Allo-HSCT).MethodsThe Allo-HSCT patients,between January 2008 and January 2015 in Guangdong general Hospital,were collected.Patients were separated into two group:infection group and non-infection group.The primary and secondary endpoints were 30-day and 100-day postoperative.The information of patients,including demographic data (age,gender) and clinical characteristics(disease types,donor and receptor type,HLA match,preoperative pulmonary infection (PI) and GVHD),were reviewed.Univariate and multivariate logistic regressions were conducted to analyze the risk factors of postoperative PI.ResultsTotal 62 patients were included.The major indications before transplantation are acute myelogenous leukemia (AML) ( 24/62,38.71%) and acute lymphoblastic leukemia (ALL) (23/62,37.10%).In the endpoint of 30 days.35 patients (56.45%) occurred postoperative PI,gender and preoperative PI were the risk factors of postoperative PI(OR=4.794，95%CI(1.13，20.26)，P=0.033；OR=7.576，95%CI(1.82，32.64)，P=0.006).Looking at 100 days,there were no significant risk factors for postoperative PI,but odds ratio of preoperative PI were 9.73 although the P value = 0.073.ConclusionGender and preoperative PI are the risk factors of postoperative PI in 30 day endpoint .

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;Pulmonary infection;Risk factor

廣東省級科技計劃項目(2016A010103019)

*通訊作者

1007-4287(2017)12-2125-05

R733

A

陳慧敏，女，主管技師，研究方向：微生物感染與免疫。

2017-03-19)