屈氟尿苷及其類似物與腺嘌呤核苷間氫鍵作用的探討

姜笑楠, 任楠楠, 李 爽, 郝 強

(遼寧師范大學 化學化工學院，遼寧 大連 116029)

屈氟尿苷及其類似物與腺嘌呤核苷間氫鍵作用的探討

姜笑楠, 任楠楠, 李 爽, 郝 強

(遼寧師范大學 化學化工學院，遼寧 大連 116029)

胸腺嘧啶脫氧核苷；屈氟尿苷；腺嘌呤脫氧核苷；取代基效應；結合能；氫鍵

屈氟尿苷[1]是一種抗病毒與腫瘤的藥物，其結構與胸腺嘧啶脫氧核苷相似，可看成是以CF3取代胸腺嘧啶上的甲基而得到.屈氟尿苷在體內被細胞或病毒的胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，形成三膦酸脂的形式，與模板DNA鏈中的腺嘌呤通過氫鍵作用配對，摻入病毒DNA中，達到阻止病毒及腫瘤擴散的目的[1-2].因此探究屈氟尿苷與腺嘌呤間的氫鍵作用對開發設計新型抗病毒、抗腫瘤藥物有重要意義[3-4].

選取了屈氟尿苷等9種取代胸腺嘧啶核苷與腺嘌呤核苷形成的氫鍵復合物，使用理論計算化學方法對這些氫鍵復合物的結構、穩定性、自然鍵軌道和電子密度等性質進行分析研究，探討了復合物中的氫鍵作用.

1 研究對象和計算方法

圖1 9種核苷氫鍵復合物模型分子Fig.1 Nine nucleotides hydrogen-bonded complex models

2 結果與討論

2.1 幾何構型和能量分析

從圖2還可知，相對于R=H，胸腺嘧啶C(5)上的供電子取代基使核苷間氫鍵相互作用變弱，吸電子取代基使核苷間氫鍵相互作用增強.例如，R=H時，氫鍵復合物的結合能為-56.81 kJ·mol-1，取代基為供電子基團NHCH3時氫鍵復合物的結合能為-55.51 kJ·mol-1，與R=H時的結合能相比減弱了約1 kJ·mol-1；取代基為吸電子基團CN時，氫鍵復合物的結合能為-61.15 kJ·mol-1，與R=H時的結合能相比增強了約4 kJ·mol-1.

比較腺嘌呤核苷與胸腺嘧啶核苷(R=CH3)、屈氟尿苷(R=CF3)形成的氫鍵復合物的結合能可知，R=CF3時，氫鍵復合物的結合能比R=CH3的增強了3.31 kJ·mol-1，這說明核苷類似物屈氟尿苷與腺嘌呤核苷間的配對可優先于胸腺嘧啶核苷與腺嘌呤核苷的配對，這可能是藥物分子屈氟尿苷具有阻止病毒及腫瘤擴散功能的熱力學原因所在.另外，屈氟尿苷的取代基(CF3)體積為31.594 cm3·mol-1，比胸腺嘧啶核苷的取代基(CH3)體積22.755 cm3·mol-1略大，這很可能是屈氟尿苷能夠有效阻止病毒及腫瘤分子進一步復制的另一個原因.

圖2 氫鍵復合物的結構、結合能以及取代基體積Fig.2 The optimized structures，binding energies of hydrogen-bonded complexes，and the estimate volume of the R group (bond length in nm，the binding energy in kJ·mol-1，and the volume in cm3·mol-1)

2.2 NBO和AIM分析

表1中第4列是使用M06-2X/6-31+G(d,p)方法計算得到的9個核苷氫鍵復合物體系的自然鍵軌道(NBO)分析結果.Eij為質子受體分子中形成氫鍵的氧原子孤對電子軌道n(O)對質子供體分子中形成氫鍵的N-H反鍵軌道σ*(N-H)的二階作用穩定化能.

表1 9個核苷氫鍵復合物的二階作用穩定化能Eij、氫鍵臨界點電子密度ρc和拉普拉斯值2ρc

Table 1 n→σ* second-order stabilization energies Eij，the electron densities ρc and Laplacian 2ρc at the hydrogen

bond critical points obtained at the M06-2X/6-31+G(d,p) level for the nine complexes

表1 9個核苷氫鍵復合物的二階作用穩定化能Eij、氫鍵臨界點電子密度ρc和拉普拉斯值2ρc

r(H…Y)/nmEij/(kJ·mol-1)∑Eij/(kJ·mol-1)ρc/a.u.∑ρc/a.u.▽2ρc/a.u.R=NH2C—H…OC0.26315.6239.20.00700.07930.0253N—H…N0.1744173.80.04820.1046N—H…OC0.195559.80.02410.0747R=NHCH3C—H…OC0.26315.5237.10.00700.07890.0253N—H…N0.1748171.70.04770.1043N—H…OC0.195559.90.02420.0748R=CH3C—H…OC0.26585.0234.00.00660.07810.0242N—H…N0.1758165.00.04660.1034N—H…OC0.194064.00.02490.0775R=HC—H…OC0.26585.0235.40.00660.07840.0242N—H…N0.1756166.20.04680.1034N—H…OC0.193764.20.02500.0780R=FC—H…OC0.25976.0250.40.00750.08170.0268N—H…N0.1725185.60.05050.1054N—H…OC0.196058.80.02370.0739R=ClC—H…OC0.25986.0251.10.00750.08190.0268N—H…N0.1727185.20.05040.1052N—H…OC0.195459.90.02400.0750R=CF3C—H…OC0.26115.7255.70.00730.08270.0262N—H…N0.1720190.60.05140.1052N—H…OC0.195559.40.02400.0751R=CNC—H…OC0.25916.0261.90.00760.08410.0271N—H…N0.1708198.10.05290.1056N—H…OC0.196157.80.02360.0740R=SO3HC—H…OC0.25566.6274.30.00810.08750.0287N—H…N0.1680218.00.05680.1057N—H…OC0.198449.70.02260.0701

表1中第6列和第8列是使用M06-2X/6-31+G(d,p)方法和AIM理論計算得到的復合物中對應氫鍵的臨界點電子密度ρc和拉普拉斯值2ρc.

2.3 溶劑的影響

堿基和核苷存在于細胞液環境中，因此研究溶劑環境下復合物結合能的變化對進一步了解堿基和核苷間的相互作用有著重要意義[6-10].本文使用PCM模型[11-14]在水環境和蛋白質環境中，對核苷氫鍵復合物的結構進行了優化，并使用M06-2X/aug-cc-pVTZ方法分別計算水環境和蛋白質環境中,核苷氫鍵復合物體系的氫鍵結合能.其中，水的介電常數為78.3，蛋白質的介電常數為5.6.

表2 9個核苷氫鍵復合物體系在不同環境中的結合能BE

表2列出了在M06-2X/aug-cc-pVTZ方法上得到的不同環境下9種核苷氫鍵復合物體系的結合能.由表2可知，在3種不同的環境中，取代基對體系的結合能影響保持一致，即相對于R=H的體系，胸腺嘧啶C(5)上的供電子取代基使核苷間相互作用變弱，吸電子取代基使核苷間相互作用增強.例如在蛋白質環境中，R=H時氫鍵復合物的結合能為-43.87 kJ·mol-1，取代基為供電子基團NHCH3時氫鍵復合物的結合能為-43.04 kJ·mol-1，減弱了0.83 kJ·mol-1，取代基為吸電子基團CN時氫鍵復合物的結合能為-46.68 kJ·mol-1，增強了2.81 kJ·mol-1；在水環境中，R=H時氫鍵復合物的結合能為-39.64 kJ·mol-1，取代基為供電子基團NHCH3時，氫鍵復合物的結合能為-37.61 kJ·mol-1，減弱了2.03 kJ·mol-1，取代基為吸電子基團CN時，氫鍵復合物的結合能為-40.09 kJ·mol-1，增強了0.45 kJ·mol-1.

由表2還可知，在水與蛋白質環境中核苷氫鍵復合物體系的結合能弱于在氣相中的結合能.例如，當R=NHCH3時，氫鍵復合物在氣相中的結合能為-55.51 kJ·mol-1，在蛋白質環境中的結合能為-43.04 kJ·mol-1，在水環境中的結合能為-37.61 kJ·mol-1；當R=CN時，氫鍵復合物在氣相中的結合能為-61.15 kJ·mol-1，在蛋白質環境中的結合能為-46.68 kJ·mol-1，在水環境中的結合能為-40.09 kJ·mol-1，即隨著介電常數的增加，核苷氫鍵復合物體系的結合能逐漸減弱.

比較R=CH3、F、Cl、CF3、CN和SO3H時的核苷氫鍵復合物在不同環境中的結合能可知，當取代基為CF3、CN和SO3H時的核苷氫鍵復合物在不同環境中的結合能均略強于取代基為CH3時的結合能.通過比較各取代基體積大小可以看出，VSO3H>VCF3>VCl≈VCH3>VCN>VF.綜合結合能和取代基體積數據推測，在真實的生理環境中由吸電子取代基取代的核苷類似物與腺嘌呤核苷的作用可優先于胸腺嘧啶核苷與腺嘌呤核苷的作用，可以嘗試使用取代基為F、CN、Cl和SO3H的核苷類似物作為新型藥物治療腫瘤疾病.

3 結 論

本文研究發現，無論在氣相、蛋白質，還是在水環境下，取代基對胸腺嘧啶核苷和腺嘌呤核苷氫鍵復合物結合能的影響都存在一定規律性:吸電子取代基使結合能增大，供電子取代基使結合能略有減小.因而人們可以通過改變取代基來調節腺嘌呤核苷和胸腺嘧啶核苷間的作用強度.由此推測F、CN、Cl和SO3H取代的胸腺核苷類化合物很可能成為新的抗病毒藥物被廣泛關注.本文的研究也為藥物分子前體篩選提供了一種行之有效的方案.

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Intermolecularhydrogen-bondinginteractionsbetweendeoxyadenosineandtrifluorothymidineanalogues

JIANGXiaonan,RENNannan,LIShuang,HAOQiang

(School of Chemistry and Chemical Engineering， Liaoning Normal University， Dalian 116029， China)

deoxythymidine；trifluorothymidine；deoxyadenosine；substituent effect；binding energy；hydrogen bond

O641.12

A

2017-08-07

遼寧省教育廳科學研究一般項目 (L201683671);遼寧省自然科學基金資助項目(20170540580)

姜笑楠(1982- ),女,遼寧沈陽人,遼寧師范大學講師,博士. E-mail: jiangxn@lnnu.edu.cn

1000-1735(2017)04-0502-06

10.11679/lsxblk2017040502