慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病11例

唐 勇，蘇 暢，張 鵬，劉 娟

慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病11例

唐 勇1，蘇 暢1，張 鵬1，劉 娟2

曲霉病;慢性阻塞肺疾病;侵襲性肺曲霉病

侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓移植、晚期艾滋病、器官移植及慢性肉芽腫患者[1]。 近年來，多項研究顯示IPA在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)中的發(fā)病率逐漸升高[2]。COPD患者由于使用廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素使肺泡巨噬細胞和中性粒細胞抑制，從而導致纖毛運動受損、免疫抑制，這在IPA發(fā)展過程中起重要作用[3]。有報道統(tǒng)計了1941例IPA患者，其中COPD占1.3%[4]。另有報道稱在同一所醫(yī)院2010年COPD合并IPA的患者比例比2000年升高了近1倍[5]。這顯示COPD患者中IPA的發(fā)病率在快速增長。基于這項研究，筆者分析了COPD合并IPA的病例的臨床特征、治療結果及病死率。

1 臨床資料

1.1 一般資料 COPD診斷符合GOLD2011標準。Bulpab標準[6]用于診斷IPA。3例確診病例通過針刺活檢或支氣管鏡肺組織活檢檢出菌絲或球形體(非酵母菌的絲狀真菌)，并在下呼吸道痰標本培養(yǎng)出曲霉菌，且發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。臨床診斷患者建立在存在宿主因素(GOLD，Ⅲ-Ⅳ級重度COPD患者，通常長時間全身使用糖皮質(zhì)激素，近期出現(xiàn)急性發(fā)作、呼吸困難)和微生物因素：(1)痰液、支氣管肺泡灌洗液或支氣管刷檢標本檢出曲霉菌；(2)血漿檢出半乳甘露聚糖(GM)抗原陽性)的患者。擬診IPA需要宿主因素，但缺乏微生物證據(jù)。而“定植”意味著雖然在下呼吸道標本中培養(yǎng)出曲霉菌，但患者沒有相應臨床癥狀。

筆者采用歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)和真菌病研究組(MSG)標準判斷抗真菌藥效果[7]。患者臨床癥狀好轉、肺內(nèi)病灶直徑縮小25%定義為治療成功。治療失敗定義如下：(1)雖然患者存活，但臨床癥狀沒有或僅輕微改善，胸部影像學穩(wěn)定(病灶直徑縮小25%以下；(2)原有臨床癥狀惡化并出現(xiàn)其他部位疾病；(3)下呼吸道持續(xù)分離出曲霉菌；(4)胸部影像學顯示原肺部病變惡化； (5)患者在12周內(nèi)死亡。

1.2 方法

1.2.1 入選標準及數(shù)據(jù)收集 選擇武警四川總隊成都醫(yī)院2010-01至2016-12下呼吸道標本培養(yǎng)曲霉菌陽性患者共11例。入選標準：(1)下呼吸道曲霉菌培養(yǎng)陽性；(2)患者為慢性阻塞性肺疾病GOLD3級或GOLD4級；(3)患者入院前3周有糖皮質(zhì)激素使用史(吸入或全身)，或者入院前3個月使用過廣譜抗生素；(4)不包括曲霉菌定植的患者。入選患者均為確診或臨床診斷IPA，由于所有病例下呼吸道標本曲霉菌培養(yǎng)均為陽性，故本研究無擬診IPA。我們記錄了所有患者的人口學特征、吸煙史、合并基礎疾病、臨床癥狀、肺功能、胸部影像學改變，住院情況、ICU入住時間、機械通氣史和對治療的反應。

1.2.2 微生物培養(yǎng)程序 本研究中所有患者的下呼吸道標本均使用沙氏葡萄糖瓊脂(SDA)培養(yǎng)基。所有標本在25 ℃溫箱孵育3周，每周觀察三次是否有菌落生長。定植菌由菌落增殖水平并根據(jù)其大體形態(tài)及顯微鏡下形態(tài)確定。

所有患者均進行了血清半乳甘露聚糖(GM)試驗。血清GM實驗采用Platelia Aspergillus(IBio—Rad公司，美國)雙抗夾心ELISA檢測試劑盒，以吸光率>0.5 ng/ml為陽性結果。

2 結 果

2.1 診斷及人口特征 總共11例患者下呼吸道分離出曲霉菌而入選。其中3例(27.3%)經(jīng)過纖支鏡肺活檢查見菌絲確診IPA，其他8例(72.7%)由于缺乏病理學依據(jù)而考慮為臨床診斷IPA。11例分離出的曲霉菌中的6株為煙曲霉，3株為黑曲霉，另外2株未劃分菌種。

患者平均(65.1±9.7)歲，9例(81.8%)男性，8例(72.7%)有吸煙史。11例中的3例(27.2%)患心血管疾病，2例(18.1%)患者有糖尿病史。入院前3周，10例(90.9%)患者使用過全身糖皮質(zhì)激素，8例(72.7%)使用過吸入糖皮質(zhì)激素。4例患者在3個月內(nèi)使用過廣譜抗生素。患者入院后診斷IPA平均時間為13.8 ±3.8 d，平均住院(24.7±13.9)d。5例轉入ICU，4例給予機械通氣治療。

2.2 癥狀、實驗室檢查及影像學資料 患者最常見的癥狀為呼吸困難(n=11,100%)和咳嗽(n=10,90.9%),其他常見癥狀為咳痰(n=7,63.6%)、發(fā)熱(n=5,45.4%)、咯血(n=2,18.1%)。實驗室檢查11例患者白細胞平均值為13.5±5.2×109/L，血沉為88±25 mm/h,C反應蛋白為117±50 mg/L。8例(72.7%)患者血漿GM試驗陽性，GM測試值中位數(shù)為0.54 ng/ml。

X線胸片最常見侵潤滲出(n=7,63.6%),其他征象依次為空洞(n=3,27%)、結節(jié)(n=3,27.2%)、實變(n=2,18.1%)、胸腔積液(n=2,18.1%)。胸部CT最多見的病變?nèi)匀粸榍譂櫇B出(n=8,72.7%),其他病變依次為結節(jié)(n=4,36.3%)、實變(n=3,26.2%)、空洞(n=3,26.2%)和胸腔積液(n=2,18.1%)。其中7例(63.6%)復查胸部影像學出現(xiàn)新增病灶或原有病灶增大。

2.3 抗真菌治療及結果 所有患者初始均給予兩性霉素B，7例(63.6%)為兩性霉素B，4例(36.4%)為兩性霉素B脂質(zhì)體，5例后續(xù)更換為口服伏立康唑。6例(54.5%)在治療期間死亡。5例(45.5%)在接受抗真菌治療后臨床癥狀和影像學好轉出院。經(jīng)隨訪，所有治療成功患者接受抗真菌藥物平均天數(shù)為137.2 d，6例死亡者平均為15.8 d。所有患者診斷程序、治療和結果詳細見表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病患者診斷、抗真菌治療及結果

注：①僅包括全身糖皮質(zhì)激素使用；②肺活檢組織病理學檢查查見菌絲。AMB：兩性霉素B；LAMB：兩性霉素B脂質(zhì)體；voriconazole：伏立康唑

3 討 論

本研究分析了11例無其他免疫抑制疾病的COPD合并IPA患者的診斷和治療情況。近年來，多項研究顯示糖皮質(zhì)激素有增加COPD患者合并IPA的發(fā)病率的風險[6]。一項回顧性研究報道，3個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素總量>700 mg可顯著增加COPD患者的IPA發(fā)病風險[5]。另一些研究發(fā)現(xiàn)，吸入激素亦能增加IPA發(fā)病率[8]。本研究患者在入院前3周有8例(72.7%)吸入激素，10例(90.9%)全身用激素。

COPD患者合并IPA的另一個風險因素是使用廣譜抗生素。一項研究指出COPD患者入院前使用廣譜抗生素和IPA發(fā)病相關，還有作者指出聯(lián)合運用三種或以上抗生素10 d以上是COPD合并IPA的獨立危險因素[8]。和既往的研究相似，本研究中有4例在3個月內(nèi)使用過廣譜抗生素，使用抗生素是其中1例沒有使用過全身糖皮質(zhì)激素治療患者的唯一危險因素。

由于IPA的臨床癥狀和胸部影像學特征不具備特異性，COPD患者的基礎疾病可能掩蓋其癥狀[5]。在COPD患者發(fā)展為IPA過程中，最常見的癥狀是呼吸困難，其他常見癥狀包括咳嗽、喘息、痰量增加、發(fā)熱[9]。胸部影像學最常見的征象是侵潤滲出，但這些都不具備特異性，在很多由于細菌感染導致慢阻肺急性發(fā)作的患者中也很常見。正因為如此，許多COPD合并IPA的患者入院后未能及時診斷。在本研究中，患者從入院到診斷為IPA的平均天數(shù)為13.8 d，這也說明診斷IPA的一些篩查應盡早進行。患者下呼吸道標本培養(yǎng)出曲霉菌，在合適的抗生素治療后臨床癥狀和胸部影像學無好轉就應懷疑IPA。和其他報道相似，本研究中所有患者均有呼吸困難，7例在接受抗生素治療后其X線胸片病灶相比入院時惡化。

有研究顯示在血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IPA的患者中，GM試驗的敏感性為56%～61%，特異性為21%～84%[10]。然而，在COPD合并IPA的患者中，GM試驗的敏感性為42.6%～80%，特異性為83.3%～94.1%[11]。此外，GM試驗陽性對于呼吸道標本培養(yǎng)出曲霉菌的COPD合并IPA患者的病死率有重要意義[3]。筆者研究有9例(81.1%)GM試驗陽性，其中5例(55.5%)死亡。這進一步支持了GM試驗陽性是影響COPD合并IPA患者病死率的重要參數(shù)。再者，GM試驗結果陽性的患者可能在抗真菌治療過程中轉陰[12]。在筆者研究中，6例在抗真菌治療后一周復查了GM試驗，其中2例依然為陽性，最終這2例均因治療失敗而死亡(表1)。

兩性霉素B作為治療IPA的一線抗真菌藥物多年，我國2007年IPA專家共識也將兩性霉素B推薦為初始治療的可選方案。但一項近期的對比研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑在治療侵襲性曲霉菌方面有更多的優(yōu)勢[13]。Saito等觀察到伏立康唑?qū)?0.6%的慢性肺曲霉菌患者有良好的反應[14]。在近期的一項研究中，Chu等[15]報道了108例接受伏立康唑治療肺真菌病患者，其中21例為IPA。筆者通過12周的療程觀察，發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)PA患者有明確的療效，其中55.4%的患者胸部影像學有明顯好轉。本研究初始治療患者均選擇了兩性霉素B(或兩性霉素B脂質(zhì)體)，沒有首選伏立康唑，這或許是因為藥物的選擇受到患者意愿、經(jīng)濟狀況、社保報銷等因素的影響。國內(nèi)一些類似的研究也選擇兩性霉素B作為IPA患者的首選藥物[16]。根據(jù)指南[1]，選擇兩性霉素B作為初始治療亦是可行的。本研究有5例(45.4%)在接受兩性霉素B治療后更換為口服伏立康唑，這些患者對伏立康唑均顯示出良好的療效，而最終確定治療成功。這或許是因為伏立康唑治療IPA效果確實優(yōu)于兩性霉素B，也有可能因為這部分患者對兩性霉素B治療反應良好，在前期治療基礎上換用口服伏立康唑治療成功。6例死亡者對兩性霉素B反應差，短時間內(nèi)病情惡化，從而喪失口服伏立康唑的機會，直至死亡。

COPD合并IPA的病死率高達43.3%～95%。筆者研究顯示病死率為54.5%。嚴重COPD患者殘留肺功能本來就很有限，正因為如此才導致極高的病死率。

總之，嚴重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者出現(xiàn)呼吸困難加重，并在使用廣譜抗生素及糖皮質(zhì)激素的情況下出現(xiàn)新發(fā)肺部侵潤滲出灶應考慮到合并侵襲性肺曲霉病(IPA)[17]。目前的研究顯示下呼吸道標本培養(yǎng)、GM試驗、胸部影像學檢查(X-ray and CT)對于早期診斷IPA有價值，對于考慮合并IPA的COPD患者應盡早給予伏立康唑治療。

[1] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志編輯委員會.肺真菌病診斷和治療專家共識[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30(11)；828.

[2] Marchetti O, Lamoth F, Mikulska M,etal. ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases[J]. Bone Marrow Transplant,2012, 47(2):846-854.

[3] Philippe B, Ibrahim-Granet O, Prévost M C,etal. Killing of Aspergillus fumigatus by alveolar macrophages is mediated by reactive oxidant intermediates[J]. Infect Immun,2003, 71(7):3034-3042.

[4] Lin S J, Schranz J, Teutsch S M. Aspergillosis case-fatality rate: Systematic review of the literature[J]. Clin Infect Dis,2001, 32(11):358-366.

[5] Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P,etal. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome[J]. Clin Microbiol Infect, 2010, 16(5):870-877.

[6] Bulpa P A, Dive A M, Sibille Y. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J,2007, 30(9):782-800.

[7] 何禮賢. 歐洲《慢性肺曲霉病：理論基礎和臨床診治指南》解讀[J].中華實用內(nèi)科雜志，2016,36(6)：458-460.

[8] Muquim A, Dial S, Menzies D.Invasive aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary diseases[J]. Can Respir J,2005, 12(6):199-204.

[9] He H,Ding L,Li F, Zhan Q. Clinical features of invasive bronchialpulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive respiratory diseases: a prospective study[J]. Crit Care,2011, 15:R5.

[10] Metan G, Ko? A N, Atalay A,etal. The peformance of galactomannan antigen assay in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis at different cutoff values[J]. Mycoses,2011, 54(Suppl 2):80-81.

[11] He H, Ding L, Chang S,etal. Value of consecutive galactomannan determinations for the diagnosis and prognosis of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill chronic obstructive pulmonary disease[J]. Med Mycol,2011, 49(3):345-351.

[12] Meersseman W, Vandecasteele S J, Wilmer A,etal.Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy[J]. Am J Respir Crit Care Med,2004, 170(8):621-625.

[13] Herbrecht R, Denning D W, Patterson T F,etal.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis[J]. N Engl J Med, 2002, 347(10):408-415.

[14] Saito T, Fujiuchi S, Tao Y,etal. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of chronic pulmonary aspergillosis: experience in Japan[J]. Infection,2012, 40(2):661-667.

[15] Chu H Y, Jain R, Xie H,etal. Voriconazole therapeutic drug monitoring: retrospective cohort study of the relationship to clinical outcomes and adverse events[J]. BMC Infect Dis,2013, 13(4):105.

[16] 諸蘭艷,徐玉潔,陳 平.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病53例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志，2012,51(10)：759-761.

[17] 吳雙雙，王曉蓮. 老年重癥慢性阻塞性肺病并發(fā)侵襲性肺曲霉病10例臨床分析[J].江蘇醫(yī)藥，2016,42(24)：2718-2719.

R563

唐 勇，碩士，主治醫(yī)師。

1.610041，武警四川總隊成都醫(yī)院內(nèi)二科；2.710054 西安，武警陜西總隊醫(yī)院中醫(yī)科

劉 娟，E-mail:378358986@qq.com

(2017-06-20收稿 2017-09-08修回)

(責任編輯 張 楠)