ERCC1、BRCA1、RRM1表達在晚期非小細胞肺癌個體化治療中的前瞻性研究

丁劍午　唐羅勇　艾素芬

[摘要]目的 探討切除修復交叉互補基因1（ERCC1）、乳腺癌易感基因1（BRCA1）、核糖核苷酸還原酶M1亞基（RRM1）表達在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）個體化治療中的應用價值。方法 選擇2015年6月～2016年8月在我院就診的晚期NSCLC患者50例作為研究對象，采取奇偶數分組模式進行分組，每組25例，其中實驗組對ERCC1、BRCA1、RRM1水平進行檢測，依據檢測結果對化療方案進行選擇，常規組直接給予吉西他濱聯合順鉑治療。比較兩組的治療效果。結果 實驗組的化療總有效率為72.00%，明顯高于常規組的56.00%，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者的生活質量與化療前比較均明顯改善，但兩組治療后的PS評分差異無統計學意義（P>0.05）；實驗組發生12例血液系統反應，7例消化道反應，3例其他；常規組發生13例血液系統反應，7例消化道反應，3例其他，兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 對ERCC1、BRCA1、RRM1水平進行檢測，并依據檢測水平指導晚期NSCLC患者的治療，便于提高臨床效果。

[關鍵詞]晚期非小細胞肺癌；個體化治療；ERCC1；BRCA1；RRM1

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）11（b）-0056-03

[Abstract]Objective To investigate the application value of excision repair cross-complementing gene 1 （ERCC1），breast cancer susceptibility gene 1 （BRCA1），and ribonucleotide reductase M1 subunit （RRM1） expression in the individualized treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）.Methods From June 2015 to August 2016，50 patients with advanced NSCLC visited our hospital were recruited as research subjects.Using an odd/even number grouping model，they were grouped and there were 25 cases in each group.In the experimental group，the level of ERCC1，BRCA1，and RRM1 were tested，and the corresponding chemotherapy regimen was selected based on the outcomes.In the conventional group，Gemcitabine combined with Cisplatin was provided.The therapeutic effect was compared between the two groups.Results The total effective rate of chemotherapy in the experimental group was 72.00%，which was obviously higher than that of the conventional group，and there was a statistical difference （P<0.05）.The quality of life in both groups was improved compared with that before chemotherapy，but there was no significant difference of PS score between the two groups （P>0.05）.In the experimental group，there were blood system reaction in 12 cases，digestive tract reaction in 7 cases，and other in 3 ones.In the conventional group，there were blood system reaction in 13 cases，digestive tract reaction in 7 cases，and other in 3 ones.There was no statistical difference of the incidence of adverse reaction between the two groups （P>0.05）.Conclusion Test for the level of ERCC1，BRCA1，and RRM1 and guidance of clinical treatment in NSCLC patients based on the outcomes are beneficial to improve the clinical therapeutic effect.

[Key words]Advanced non-small cell lung cancer；Individualized treatment；ERCC1；BRCA1；RRM1

非小細胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌患者的80%左右，其中多數NSCLC患者確診時疾病已經進入晚期，只能選擇化療緩解病情[1-3]。臨床研究指出[4-5]，對于晚期NSCLC患者進行化療的效果有限，腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性是引發化療療效不十分理想的一類重要因素。隨著醫學技術水平的不斷發展進步，分子標志物對惡性腫瘤患者指導個體化化療獲得了醫學工作者的高度關注，其中ERCC1、BRCA1、RRM1表達水平與化療藥物的臨床療效是否具有相關性缺少前瞻性研究，為此，本研究將相關情況報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年6月～2016年8月在我院就診的晚期NSCLC患者50例作為研究對象，所有患者入院后經病理學診斷后確診，所有患者均知情同意納入本研究，且經過本院醫學倫理委員會的批準同意，存在可測量的腫瘤病灶，為局部晚期或者轉移性腫瘤患者，無法進行手術治療，生存期大致在3個月以上，不存在重要臟器功能障礙。采用奇偶數分組模式進行分組，每組25例。常規組：男性14例，女性11例，年齡45～78歲，平均（62.52±2.14）歲；實驗組：男性13例，女性12例，年齡44～79歲，平均（62.20±2.32）歲。兩組的一般資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

實驗組對ERCC1、BRCA1、RRM1水平進行檢測，依據檢測結果對化療方案進行選擇，常規組直接給予吉西他濱（山東羅欣藥業股份有限公司；2012-12-11）聯合順鉑（山東鳳凰制藥股份有限公司；2010-09-30）治療。

實驗組：選擇分支DNA-液相芯片技術對該組患者肺癌穿刺樣本的ERCC1、BRCA1、RRM1基因mRNA表達進行詳細檢測，可分為無表達、高表達、低表達。

個體化化療：實驗組依據基因的表達量對化療方案進行設計。其中ERCC1若低表達或者無表達可選擇鉑類藥物為主進行雙藥化療，若RRMI低表達或者無表達可選擇吉西他濱為主的雙藥化療方案或者單藥化療方案，對于BRCA高表達的患者應禁止采用紫衫類藥物化療。

實驗組25例患者中，其中ERCC1、BRCA1、RRM1均為無表達或者低表達的患者共有9例，給予吉西他濱聯合順鉑治療，ERCC1、RRM1無表達或者低表達，BRCA1高表達者共有5例，給予吉西他濱聯合順鉑治療，ERCC1、BRCA1均無表達或低表達者，RRM1高表達者有5例，給予多西他賽（深圳萬樂藥業有限公司；2011-03-01）聯合順鉑治療，ERCC1、BRCA1為高表達且RRM1無表達者共有3例，單純給予吉西他濱化療，ERCC1、RRM1為高表達且BRCA1為低表達者共有3例，單純給予多西他賽治療。

常規組25例患者，均直接給予吉西他濱聯合順鉑化療，均依照體表面積進行化療，連續化療2個周期后對化療效果進行分析。

1.3 判定標準

采用RECIST 1.0進行療效評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。總有效率以完全緩解+部分緩解計[6-7]。

治療前后對兩組患者進行PS評分，便于了解患者的生活質量，顯著改善表示治療前后的評分差值≥2分，改善表示差值為1分，穩定表示差值為0分，下降表示差值<1分，總改善率以顯著改善+改善計[8-9]。

比較兩組患者的不良反應發生率，依據WHO化療藥物毒副作用進行評價。

1.4 統計學處理

采用統計學軟件SPSS 21.00分析數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療效果的比較

實驗組患者的化療效果明顯優于常規組（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組治療前后PS評分及PS評分改善率的比較

兩組患者的生活質量與治療前比較均明顯改善，但兩組治療后的PS評分差異無統計學意義（P>0.05）；實驗組：顯著改善13例，改善3例，穩定6例，下降3例，改善率為64.00%；常規組：顯著改善12例，改善3例，穩定6例，下降4例，改善率為60.00%，兩組的PS評分改善率差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3 兩組不良反應發生率的比較

兩組的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

有臨床研究提出對腫瘤個體化治療的新理念[10]，其中個體化治療是依據腫瘤生物學與藥物基因組學的變化給予針對性治療方案，是在循證醫學的基礎上，依據患者的基因水平、蛋白水平、分子水平等進行化療，本研究旨在分析ERCC1、BRCA1、RRM1表達在晚期NSCLC個體化治療中的應用價值。

有關研究顯示[11-12]，ERCC1基因突變將會引發單核苷酸多態性，ERCC1的SNP與鉑類藥物抵抗存在一定的關系，其中mRNA的高水平表達和順鉑誘導的DNA加合物清除增加與順鉑耐藥性具有一定的關系。另有關研究指出，NSCLC患者中的ERCC1 mRNA表達對順鉑的敏感性相比ERCC1高表達患者明顯更高。RRM1屬于鹽酸吉西他濱耐藥的一類重要檢測指標，屬于DNA合成和修復活動的一類限速酶。有關研究指出[13]，RRM1 mRNA高表達對吉西他濱具有耐藥性，所以對RRM1 mRNA水平較低的NSCLC患者可給予吉西他濱/順鉑進行化療，而水平較高的患者可給予抗微管藥物/順鉑化療，可提高患者的生存質量。

BRCA1的mRNA表達與抗微管類化療藥物的臨床治療效果具有相關性，若為高表達狀態，則該類疾病患者對抗微管類藥物耐藥，反之則可提高患者的生存質量[14-16]。

由此可知，可依據上述3種基因表達結果的不同給予患者個體化的給藥方案。本研究中，實驗組對ERCC1、BRCA1、RRM1水平進行檢測，依據檢測結果對化療方案進行選擇，常規組直接給予吉西他濱聯合順鉑治療，結果顯示，實驗組的化療效果明顯優于常規組，兩組化療后的PS評分均獲得一定的改善，評分比較無明顯差異，兩組的血液系統反應、消化道反應等的不良反應發生率均無明顯差異。

綜上所述，對ERCC1、BRCA1、RRM1水平進行檢測，并依據檢測水平指導晚期NSCLC患者的治療，便于提高臨床效果。endprint

[參考文獻]

[1]李鐵志，石彥濤，高少林，等.ERCC1、RRM1與BRCA1蛋白聯合檢測在非小細胞肺癌治療中的價值分析[J].中國醫學前沿雜志（電子版），2015，7（12）：36-39.

[2]白娟，鄭玲，李茨，等.聯合檢測 ERCC1、BRCA1、RRM1表達在非小細胞肺癌選擇化療方案中的意義[J].現代腫瘤醫學，2016，24（21）：3410-3413.

[3]文亢，李俊，李東斌，等.BRCA1 RRM1及ERCC1基因多態性與非小細胞肺癌化療療效相關性分析[J].浙江臨床醫學，2016，18（3）：428-430.

[4]Laura Bonanno，楊雯.晚期非小細胞肺癌個體化化療的預測因子[J].臨床與病理雜志，2015，35（4）：E94-E103.

[5]郭珺，王哲海，劉琳，等.非小細胞肺癌組織ERCC1和RRM1基因表達及其對預后影響探討[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（20）：1594-1597.

[6]尹志永，楊大勇，楊立豐，等.切除修復交叉互補基因1、核糖核苷酸還原酶M1亞基和3型β微管蛋白分子檢測指導晚期非小細胞肺癌個體化治療的臨床效果[J].中國醫藥導報，2016，13（2）：81-84.

[7]羅靜，徐美青，郭明發，等.非小細胞肺癌組織中ERCC1、RRM1和β-tubulin Ⅲ的表達及意義[J].中國老年學雜志，2016，36（5）：1113-1116.

[8]郭燕，譚清和，吉志固，等.403例非小細胞肺癌組織/細胞中ERCC1、RRM1及β-tubulin Ⅲ的免疫組化和原位雜交檢測[J].江蘇醫藥，2014，40（1）：27-30，封2.

[9]邢舴，呼群，蘇烏云，等.非小細胞肺癌免疫組化指標的表達與EGFR基因突變的相關性[J].醫學研究生學報，2017， 30（3）：275-278.

[10]田玉旺，許春偉，高文斌，等.非小細胞肺癌組織中表皮生長因子受體基因突變與ERCC1和RRM1 mRNA表達的關系[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2014，7（1）：27-31.

[11]申潞艷，康曉征，孫宇，等.非小細胞肺癌切除組織中常用免疫組織化學指標尚不能預測遠期生存[J].中國肺癌雜志，2016，19（3）：147-152.

[12]朱鐵峰，崔貴，景凱，等.ERCC1、RRM1、TYMS、TUBB3表達對晚期非小細胞肺癌個體化治療的應用分析[J].中國臨床研究，2015，28（6）：736-739.

[13]周成偉.非小細胞肺癌中ERCC1和RRM1的表達及臨床意義[J].中華全科醫學，2016，14（6）：981-983.

[14]李遠航，代祖建，何鋒，等.非小細胞肺癌肺葉切除術后的個體化治療[J].齊齊哈爾醫學院學報，2014，35（4）：523-524.

[15]孫江濤，原翔，宋開放，等.肺癌組織中切除修復交叉互補基因1和核糖核苷酸還原酶亞單位1表達水平與非小細胞肺癌患者的療效和生存期的關系[J].新鄉醫學院學報，2017，34（4）：270-274.

[16]尹志永，楊大勇，楊立豐，等.多種分子檢測對晚期非小細胞肺癌輔助治療的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2016， 21（5）：947-950.

（收稿日期：2017-09-05 本文編輯：許俊琴）endprint