抗病毒藥物的發展和研發策略

郭會芳，李卓榮

抗病毒藥物的發展和研發策略

郭會芳，李卓榮

病毒感染是目前世界上主要的傳染性疾病，占傳染性疾病病種的四分之三以上，如 DNA 病毒引起的疾病包括乙型肝炎（HBV）、皰疹（HSV）、人乳頭瘤（HPV）、天花、水痘等；RNA 病毒造成的疾病包括小兒麻痹、甲型肝炎、丙型肝炎（HCV）、乙型腦炎、嚴重急性呼吸系統綜合征（SARS）、中東呼吸道綜合征（MERS）、狂犬病、麻疹病、呼吸道病毒感染（流感）、腸道病毒感染（手足口病）、艾滋病（AIDS，HIV 感染，逆轉錄病毒）、出血熱等。目前，全球每年死于 HBV、HCV、HIV 的人數分別約為 60、50 和 200 萬人[1]。據 2017 年世界衛生組織（WHO）的數據，2015 年全世界估計有 2.57 億人存在慢性乙肝病毒感染，7100 萬人存在慢性丙肝病毒感染。WHO 的調查還顯示全球約3.7 億人感染了 HIV，其中 2014 年因 HIV 感染導致約 120 萬人死亡。目前流感大流行的威脅一直沒有解除，很多對人類造成感染的 RNA 病毒沒有針對性藥物。病毒具有從一個地區傳播至另一個地區的特點，因此近些年出現的新發、突發病毒的流行，如 2003 年的SARS，2012 年的 MERS 和2014 年西非的埃博拉（EBOV）病毒疫情的傳播均對人類健康產生過較大威脅。

在非病毒性感染得到有效控制后，病毒病給人類生命和健康帶來的威脅日益突出，抗病毒藥物研究的重點僅限于針對 HIV、皰疹病毒、流感病毒、肝炎病毒和呼吸道病毒等少數幾類病毒的抑制藥物，以及增強機體抵御病毒感染的免疫調節劑的生物制劑。而對門類眾多的病毒性疾病尚缺乏有效的治療藥物。而且，現有的抗病毒藥物存在毒副作用、耐藥性、不能徹底清除病毒等缺陷。預防疫苗的接種和阻斷病毒傳播的消毒仍然是控制病毒性疾病傳播的最有效手段。廣譜抗病毒藥物一直是臨床上的迫切需求，也是藥物研究者長期追尋的目標[2-3]，成為近期研究的熱點領域。

1 抗病毒藥的發展

自第一個抗病毒藥物碘苷 1962 年被批準上市，抗病毒藥物的發展就開啟了新的時代。在過去的 50 多年時間里，批準上市用于治療 HIV、HBV、HCV、流感病毒、HSV、呼吸道合胞病毒（RSV）、水皰性口炎病毒（VSV）、巨細胞病毒（HCMV）、HPV 等引起的感染性疾病的藥物有 80 多種（包括生物制品、化學藥物、復方制劑）[2]。自病毒病發現以來，抗病毒藥物的研究就已開始，前后可分為以下幾個階段。

1.1 抗病毒藥物發展的初創階段

20 世紀 60 - 80 年代為抗病毒藥物的初創階段。細菌性感染疾病治療藥物的成功研發，鼓舞人們對抗病毒藥物的研發熱情。由于病毒只能在特定的活細胞內生長繁殖，不能用人工培養基培養。組織培養技術發展以前，抗病毒藥物的篩選工作很困難，研發工作進展緩慢。早期主要是從抗菌或抗腫瘤活性化合物中篩選抗病毒藥物，該階段發現的抗病毒藥物包括碘苷、金剛烷胺、阿糖腺苷等（圖 1）。

1.2 抗病毒藥物發展的探索階段

20 世紀 80 - 90 年代為抗病毒藥物的探索階段。碘苷、金剛烷胺開始在臨床應用，證明了病毒病藥物防治的可能性，打破了長期以來認為病毒在體內繁殖、藥物必須通過細胞作用于病毒、藥物毒性大、病毒病難以治療的悲觀論點，鼓勵了抗病毒藥物的試驗與研究，并取得眾多突破性進展（代表藥物的結構如圖 2）。利巴韋林于 1970 年合成并發現具有抗病毒活性，1980 年首先在中國用于流感，1982 年被 FDA 批準上市用于流感（氣霧劑）的治療，1999 年與干擾素聯合治療丙肝。膦甲酸鈉 1924 年首次合成，1975 年發現具有抗病毒作用，1991 年被批準用于治療艾滋病患者的巨細胞病毒視網膜炎。該階段的抗病毒藥物還包括特異性病毒酶抑制劑阿昔洛韋和齊多夫定。阿昔洛韋于1977 年合成，1982 年在美國 FDA 和中國上市。阿昔洛韋是第一個病毒特異性藥物，選擇指數顯著提高。它還是第一個開環核苷類藥物，替代了第一代抗皰疹病毒藥物碘苷、三氟胸苷、阿糖腺苷及其單磷酸化合物等。齊多夫定于 1964 年首次合成并用于抗腫瘤，1984 年再次研究發現其具有抗 HIV活性。齊多夫定于 1987 年被 FDA 批準上市，成為第一個抗 HIV 藥物。

圖 2 探索階段代表藥物的化學結構

該階段的抗病毒藥物還包括基因工程干擾素，如干擾素 α 和干擾素 α-2a、2b。20 世紀 80 年代，采用基因工程技術，首次克隆了人干擾素基因，構建了細菌質粒，在大腸桿菌中表達，使人基因工程干擾素大量生產成為可能。1986 年 FDA 批準第一個基因工程生物藥物干擾素 α，隨后又批準了干擾素 α-2a 和 2b。至今已發展了多種劑型的干擾素，成為治療乙肝和丙肝的有效藥物。

1.3 抗病毒藥物的快速發展階段

20 世紀 90 年代以來，抗病毒藥物進入快速發展階段。之前 10 年間對 HIV 病毒生物學的研究，不僅大大推動了病毒學研究技術的發展，也推動了抗病毒藥物的迅速發展。生物信息學、結構生物學、基因工程等現代生物技術的發展，都為抗病毒藥物的快速發展奠定了基礎。20 世紀 90 年代以來，有 50 多種抗病毒單藥和復方新品種推向了臨床，HIV 蛋白酶抑制劑、核苷及非核苷類逆轉錄酶抑制劑、復方制劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑、穿入抑制劑等有效藥物相繼上市。抗病毒活性分子的作用機制研究對抗病毒藥物研發有很大的促進，典型的例子如：阿昔洛韋是首先被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化成單磷酸，而后再形成三磷酸活化形式發揮作用；膦甲酸鈉直接抑制皰疹病毒的DNA 聚合酶；靶酶篩選發現了更昔洛韋、噴昔洛韋、西多福韋等。流感病毒神經氨酸酶結晶結構的發現，為抗流感藥物的計算機輔助設計提供了可能，使得神經氨酸酶抑制劑類藥物快速發展。抗流感病毒藥物扎那米韋、奧司他韋、帕拉米韋都是基于該靶酶發現藥物的成功案例[4]。基因工程技術的快速發展，如基因干擾素的問世，開辟了采用基因工程技術發展生物藥物的新途徑，形成了基因工程生物藥物的新領域。

在抗病毒藥物的快速發展階段，病毒疾病中的皰疹、艾滋病、乙肝、流感、丙肝等都得到了有效的治療。尤其近些年來抗丙肝藥物研發取得了巨大進展，索非布韋的上市成為抗病毒藥物的一個重要的里程碑。但是長期或不規范使用抗病毒藥物和疫苗，引起了病毒變異和引發病毒發生耐藥。不同作用機制藥物的聯合用藥方案或復方制劑的應用，強化了抗病毒療效、減少耐藥發生，為抗病毒藥物研發提供新的策略。目前已經逐漸形成了一套抗病毒藥物的實驗和臨床藥效評價及生產標準，抗病毒藥物研發的技術與療效標準隨著新型病毒的發現和新技術的發展而不斷完善。

1.4 抗病毒藥物研發的標志性里程

碘苷于 1962 年被美國 FDA 批準生產，成為第一個公認的抗病毒藥物。金剛烷胺是第一個口服用于防治流感病毒的藥物，1966 年獲得美國 FDA批準上市。阿昔洛韋是第一個病毒特異性的開環抗皰疹病毒藥物，1982 年被美國 FDA 批準生產。基因工程干擾素是第一個基因工程生物藥物，干擾素 α-2a、2b 于 1986 年被美國 FDA 批準。齊多夫定于 1987 年被美國 FDA 批準上市，成為第一個抗艾滋病病毒藥物，廣泛用于艾滋病的治療。流感病毒神經氨酸酶抑制劑扎那米韋、奧司他韋于1999 年美國 FDA 批準上市。索非布韋于 2013年 12 月被美國 FDA 批準上市，成為第一個可以清除丙肝病毒藥物。到目前為止有近 90 種上市的抗病毒藥物，其中，約 1/3 是核苷類化合物，近一半為抗 HIV 藥物。

1.5 中國抗病毒藥物研發進展情況

中國人口密集，人與自然結合緊密，新型突變毒株在中國出現的幾率更高。目前國內臨床可用的抗病毒藥物多為仿制藥物和中藥制劑，自主研發品種很少。抗 HIV 藥物主要有齊多夫定、司他夫定、奈韋拉平、茚地那韋和去羥肌苷。抗乙型肝炎藥物有干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩曲他濱和恩替卡韋。抗皰疹病毒藥物有阿昔洛韋、萬昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸和酞丁胺。抗流感藥物有金剛烷胺、金剛乙胺、奧司他韋和帕拉米韋。廣譜抗病毒藥有利巴韋林（病毒唑）。抗丙肝藥物目前是干擾素和利巴韋林聯用，索非布韋等抗丙肝新藥尚未惠及國內丙肝患者。因此，國內抗病毒藥物的研發與國際水平存在很大差距，遠遠不能滿足國民健康需求，其研發任務更加艱巨。

2 抗病毒藥物研發策略

抗病毒藥物包括直接作用于病毒組分（蛋白或基因組）的 DAAs（directly acting antivirals）藥物和作用于宿主的 HAAs（host-acting antivirals）藥物。目前，FDA 批準的 DAAs 藥物單體有 50 多種，其中 26 種為抗 HIV 藥物，其他為抗 HBV、HCV、HSV、流感等藥物。作用于宿主的抗病毒藥物是指通過修飾宿主因子或通路，干預或影響病毒復制的藥物，包括抗體、干擾素、疫苗等，以及各種作用于細胞成分或通路發揮抗病毒作用的化合物分子。目前，還未有作用于宿主的化學小分子藥物獲得 FDA 批準上市。

開展抗病毒藥物研發的策略主要有：①對已有藥物進行結構改造和優化；②依據靶點蛋白結晶結構，借助計算機輔助設計，發現新型結構藥物；③尋找新型靶點、建立新的模型和新型先導化合物發現；④細胞機制抗病毒；⑤從臨床藥物發現新的功能。

2.1 對已有藥物進行結構改造和優化

對已有藥物進行結構改造和優化仍然是新藥發現的主要有效策略。核苷類抗病毒藥物（圖 3）在抗病毒治療中具有舉足輕重的作用。對核苷類藥物的結構改造和修飾包括核苷部分修飾、糖部分修飾、磷酸化修飾等。前藥策略在核苷類藥物的成藥性改進中取得了很好效果。

圖 3 核苷類抗皰疹毒和巨細胞病毒藥物的化學結構

核苷類 HIV 逆轉錄酶抑制劑是在體內被磷酸化成三磷酸物，然后在病毒逆轉錄酶作用下以偽底物的形式鑲嵌到 DNA 鏈中，競爭性地抑制酶活性。嵌有偽底物的 DNA 鏈不能發揮正常功能，終止病毒復制。模擬 HIV 逆轉錄酶底物設計的 HIV核苷類逆轉錄酶抑制劑有齊多夫定、替諾福韋酯、去羥肌苷、阿巴卡韋、恩曲他濱、扎西他濱、拉米夫定、司他夫定等（圖 4）。核苷類 HIV 逆轉錄酶抑制劑同時具有 HBV DNA 聚合酶抑制作用。抗皰疹病毒藥物、HIV 逆轉錄酶抑制劑、HBV DNA聚合酶抑制劑均以核苷類藥物為主。HCV NS5B 抑制劑索非布韋等也屬于核苷類化合物。

圖 4 部分核苷類 HIV 逆轉錄酶/HBV DNA 聚合酶抑制劑

2.2 依據靶點蛋白結晶結構進行藥物設計

該策略主要包含底物或配體結構類似物模擬（圖 5）和基于蛋白結合位點的空間構象設計（圖6）兩種。其中，核苷類抗病毒藥物的研發也是底物或配體結構類似物模擬方法中最典型和最成功的例子。流感病毒神經氨酸酶抑制劑扎那米韋以及前藥設計藥物拉尼米韋是模擬了神經氨酸酶天然底物的結構進行設計的藥物。恩夫韋地（36 肽，2003 年上市）是第一個上市的 HIV 融合抑制劑類藥物，是根據 HIV 病毒膜蛋白 gp41 的結構設計的藥物，能阻斷病毒進入正常細胞的通道，干預病毒與正常細胞的融合，保護正常細胞不被感染。

對 HIV 蛋白酶進行抑制，能導致產生非成熟的、不具感染力的病毒粒子，達到抑制病毒復制的目的。基于 HIV 蛋白酶的功能進行藥物設計是在該酶的底物結構的基礎上，設計模擬底物的肽序列，競爭性地與酶結合，從而抑制酶的活性。最初上市的抗 HCV 藥物替拉瑞韋、波普瑞韋等都屬于擬肽類藥物。

HIV 非核苷類逆轉錄酶抑制劑是在基于蛋白結合位點的空間構象的基礎上，借助計算機輔助藥物設計的方法研發的新藥。此類藥物包括奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋啶和依曲韋林等（圖 6）。

依據 HIV 蛋白酶的結構進行藥物設計時，設計了能夠結合單體或破壞二聚體界面的物質，從而阻止非活性單體組裝成活性的酶。其代表藥物有替拉那韋、達蘆那韋等。另外，HIV 整合酶抑制劑雷特格韋、進入抑制劑馬拉維諾也屬于基于蛋白空間構象設計的藥物。

基于蛋白結合位點的空間構象借助計算機輔助設計研發的抗病毒藥物，通過與病毒酶活性部位結合，使酶失去功能，發揮抗病毒作用。與底物模擬得到的抑制劑相比，其抑制病毒活性更強、毒副作用較小，但更易發生耐藥性。

圖 5 部分基于病毒蛋白底物結構設計的抗病毒藥物

2.3 尋找新型靶點、建立新的模型和新型先導化合物的發現

尋找新型靶點、建立新的模型和新型先導化合物的發現等是現代抗病毒藥物研發的至高點。如過去丙型肝炎患者的治療方法只有干擾素和利巴韋林聯合治療的標準化方案[3,5-6]，其療效有限、治療周期長、毒性大。隨著丙肝病毒蛋白酶靶點的確認和篩選模型的建立，近年來誕生了多個直接作用于病毒的抗丙肝藥物，如 NS5B 抑制劑索非布韋、NS3/4A 抑制劑西米匹韋、替拉瑞韋、asunaprevir、vaniprevir，NS3 抑制劑波普瑞韋和 NS5A 復制復合物抑制劑達卡他韋、雷迪帕韋等（圖 5，圖 7）。抗 HCV 藥物的研發成為近期新藥創制最成功的典例。新型靶點的確認、相關模型的建立必將大大推進新型抗病毒藥物的研發。

圖 6 基于病毒蛋白空間構象研發的抗病毒藥物

圖 7 抗丙型肝炎藥物

2.4 細胞機制抗病毒

基于機體細胞機制抗病毒研究在應對病毒耐藥、清除病毒、應對病原未知的突發新發病毒性傳染等方面具有潛在優勢，尋找和研發 HAAs 抗病毒藥物受到廣泛關注。病毒復制必須依賴宿主細胞才能完成。病毒復制周期的每一個環節都有細胞因子的參與。參與病毒復制的細胞因子包括輔助病毒復制的因子和限制病毒復制的因子。輔助因子主要是協助病毒完成復制過程，限制因子主要是限制病毒的復制。抑制或降低病毒復制輔助因子的活性或水平、增強或提高病毒限制因子的活性或水平均可產生抗病毒作用[1,7]。以宿主細胞蛋白為靶點的藥物抗病毒優勢包括：對臨床耐藥病毒株有效，為眾多現有治療失敗患者帶來新的希望；可降低耐藥、減少停藥后反彈，使治療具有持續應答性；藥物具有廣譜抗病毒活性，特別是對混合感染（HCV 和 HBV 混合感染、HCV 和 HIV 混合感染）；與其他現有靶點藥物聯合用藥，可以達到增強抗病毒的效果。

通常參與病毒復制的細胞因子很多，一種病毒在機體內完成復制需要幾十種甚至上百種細胞因子的參與，不同病原復制參與的細胞因子譜有不同，相同細胞因子對不同病原的作用強度也有區別。目前，研究較多或普遍比較被認可的宿主抗病毒靶點包括熱休克蛋白 Hsp90 和 70、次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH）、人載脂蛋白 B mRNA 編輯酶催化多樣蛋白 3G（hA3G）和 Tetherin[骨髓基質細胞抗原 2（BST-2）]等。其中，Hsps 和IMPDH 為病毒復制輔助因子；hA3G 和 BST-2 是機體固有免疫因子，為病毒復制限制因子。

Hsp90 抑制劑格爾德霉素及其衍生物顯示了廣譜的抗病毒活性[8-11]，對皰疹病毒 HSV-1 和HSV-2、巨細胞病毒、VSV、柯薩奇三型病毒（Cox B3）、脊髓灰質炎病毒 Polio-1、HBV、HCV、HIV-1、冠狀病毒 SARS-CoV 和埃博拉病毒等的抑制活性均很強。中藥成分苦參素具有抗乙肝活性，研究發現其可能通過抑制乙肝病毒復制依賴的宿主蛋白Hsc70 的表達發揮抗乙肝的效果[12-13]。

病毒復制需要在宿主細胞中實現核苷酸的從頭合成，而 IMPDH 是鳥嘌呤核苷酸從頭合成過程中的限速酶，鳥嘌呤核苷酸是 RNA 和 DNA 合成的重要底物。病毒自身不能合成鳥嘌呤，其大量增殖需要依賴宿主細胞的鳥嘌呤核苷酸作為基礎物質。因而，IMPDH 抑制劑通過降低宿主細胞內的鳥嘌呤核苷酸水平，可能發揮抗病毒作用。近些年來，作用于 IMPDH 的抗病毒藥物研究也取得一些重要進展[14]。臨床使用或研發中的抗病毒藥物，作用于 IMPDH 催化活性中心底物 IMP 結合位點和輔酶 NAD 結合位點的都有，所有抑制作用的機制是通過阻斷或通過 IMP 和 NAD 的點位構象改變，干擾甚至終止 IMPDH 催化活性的過程。抗病毒藥物利巴韋林在細胞內腺苷激酶作用下被磷酸化生成 5’-單磷酸利巴韋林（PRV）。PRV 是IMPDH 的強抑制劑，提示對 IMPDH 的抑制可能是利巴韋林抗病毒活性的部分機制[14]。作用在NAD 位點苯噁唑脲類 IMPDH 非競爭性抑制劑Merimepodib（VX-497），對乙型肝炎病毒、人巨細胞病毒、呼吸道合胞病毒、1-型單純皰疹病毒等多種病毒的體外抗病毒活性均強于利巴韋林，是利巴韋林的 17 ～ 186 倍[15]。

蛋白 hA3G 于 2002 年被首次報道[16]，是HIV-1 宿主細胞的限制因子，具有胞苷脫氨酶活性。hA3G 具有抑制多種病毒復制的活性，其機制或通過脫氨基作用引起病毒基因組超突變，或通過非脫氨基依賴的其他機制，作用于病毒的逆轉錄、復制以及核殼化等生命周期的多個階段。穩定hA3G 的化學小分子 IMB-26，可顯著性地抑制HCV 的復制[17]，數據顯示這些小分子通過增加HCV 病毒顆粒中 hA3G 的表達水平而發揮作用。宿主 hA3G 蛋白也可通過結合 HCV 的 NS3 蛋白抑制 HCV 的復制[18]。另外，hA3G 可能在 HBV DNA 復制、RNA 逆轉錄、DNA 核殼化等生命周期的多個階段通過多種作用機制綜合作用起到抗HBV 的作用[19-22]。蛋白 hA3G 已經成為細胞機制抗病毒藥物研究的熱門靶標。

BST-2 是干擾素誘導蛋白，可通過把病毒顆粒連接至感染細胞表面而阻止病毒的釋放。Vpu 是HIV-1 編碼的 BST-2 拮抗蛋白，用于輔助降低細胞表面的 BST-2。對 HIV-1 感染細胞表面 BST-2水平的重建，具有 HIV-1 抑制效果[23]。即使是抑制 Vpu 功能而產生 HIV-1 強抑制效果的小分子，也重建了感染細胞表面的 BST-2 水平[24]。BST-2的 TM 結構域中 P40 和 L11 兩個氨基酸被發現是 BST-2 與 HIV-1 病毒 U 蛋白（Vpu）相互作用的關鍵氨基酸[25]。在甲型流感病毒株中，病毒的M2 蛋白與 BST-2相互作用并降低感染細胞表面BST-2 的表達[26]。另外埃博拉等病毒也會產生拮抗蛋白降低感染細胞表面的 BST-2 水平[27-28]。因此，BST-2 是一個對抗多種病毒感染的重要宿主因子，并是極具潛力的抗病毒藥物新型靶點。

新型與抗病毒相關的細胞因子還在被研究報道或發現，硫酸軟骨素 N-乙酰氨基半乳糖轉移酶 1（CSGalNAcT-1）就是其中之一。中藥活性成分木豆素（圖 8）及其衍生物通過下調宿主細胞CSGalNAcT-1，顯示較好的抗丙肝病毒的活性[29]。聯用木豆素及已上市的 DAAs 藥物，對野生型和耐藥型丙肝病毒感染均具有協同抑制作用。親環素A（cyclophilin A）是胞內高度豐富的蛋白，屬于同工酶類，可結合環胞菌素 A。阿拉泊韋（alisporivir，Debio 25）是親環素 A 的抑制劑[30]，可通過中和親環素 A 的肽脯氨酰異構酶的活性而阻止 HCV的復制。阿拉泊韋作為靶向宿主的抗病毒分子，進入 III 期臨床試驗[31]，但試驗中有多例病人出現胰腺炎。2015 年諾華將阿拉泊韋所有的開發權又轉回給德彪制藥集團，但德彪現有的研發管線中未見阿拉泊韋。圖 8 為研發中的細胞靶點抗病毒藥物結構。

圖 8 部分通過細胞機制抗病毒的活性分子

2.5 從臨床藥物中發現新的功能

老藥新用一直都是尋找新藥的一種重要手段。新的威脅人類健康的病毒不斷出現，現代應急藥物的篩選也常常在臨床現有藥物中發現新功能的方式來尋找。如傳統廣譜抗病毒藥物利巴韋林被發現可用于漢坦病毒、克里米亞-剛果出血熱病毒、登革熱病毒和基孔肯雅病毒的治療，氯硝柳胺可用于寨卡病毒的治療，西多福韋的前藥 brincidofovir 被發現可用于巨細胞病毒、天花病毒和埃博拉病毒的治療等。從現有臨床藥物中發現其抗病毒新功能仍然是抗病毒藥物發現的一個重要策略。

3 結語

病毒感染是目前世界上最主要的傳染性疾病，占傳染性疾病病種的四分之三以上。非病毒性感染得到有效控制后，病毒病給人類生命和健康帶來的威脅日益突出。針對門類眾多的病毒性疾病尚缺乏有效的治療藥物。目前的研究重點僅限于針對HIV、皰疹病毒、流感病毒、肝炎病毒和呼吸道病毒等少數幾種病毒的抑制藥物和增強機體抵御病毒感染的免疫調節劑的生物制劑。病毒的復制在機體細胞內進行，其復制過程與機體細胞的代謝密切相關。對于尋找選擇性殺死病毒而不損傷機體細胞的藥物來說，更是難上加難。現有抗病毒藥物存在毒副作用大、易耐藥、不能徹底清除病毒等缺陷。預防疫苗的接種和阻斷病毒傳播的消毒仍然是控制病毒性疾病傳播的最有效手段。抗病毒藥物研發的主要問題和困難包括如何建立抗病毒藥物篩選和評價模型，如何克服抗病毒藥物毒性較大的問題，如何實現病毒的根除，如何解決抗病毒藥物容易耐藥的問題等。抗病毒藥物的研究開發任務艱巨。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2017.06.002

國家自然科學基金（81773608）；中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2017-I2M-3-012）；“重大新藥創制”科技重大專項（2017ZX09201016-012）

100050 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所

李卓榮，Email：lizhuorong@imb.pumc.edu.cn

2017-11-29