烏司他丁聯合胸腺肽對膿毒血癥患者血清炎癥因子、黏附因子及免疫細胞亞群的影響

韓林，熊濱

(廣西壯族自治區人民醫院，南寧530021)

烏司他丁聯合胸腺肽對膿毒血癥患者血清炎癥因子、黏附因子及免疫細胞亞群的影響

韓林，熊濱

(廣西壯族自治區人民醫院，南寧530021)

目的探討烏司他丁聯合胸腺肽對膿毒血癥患者血清炎癥因子、黏附因子及免疫細胞亞群的影響。方法選擇膿毒血癥患者178例，根據治療方法不同分為對照組58例、烏司他丁組60例、聯合組60例，患者早期均給予廣譜抗生素，容量復蘇，小劑量激素，糾正水電解質紊亂，連續性血液凈化治療，烏司他丁組將烏司他丁300 000 U加入5%的葡萄糖溶液100 mL中靜點，3次/d，治療5 d。聯合組在此基礎上皮下注射胸腺肽，1.6 mg/次，2次/d，均連續5 d。觀察三組治療前后血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素(PCT)、腎上腺髓質前體(Pro-ADM)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-10、血栓調節蛋白(sTM)、血管性假血友病因子(vWF)、內皮素1(ET-1)水平變化及免疫細胞亞群CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+變化。結果治療后，三組血清CRP、PCT、Pro-ADM、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10、sTM、vWF、ET-1較治療前均降低(P均lt;0.05)，CD4+、CD4+/CD8+、CD3+較治療前均升高(P均lt;0.05)，尤以聯合組為著，三組比較，P均lt;0.05。對照組及烏司他丁組CD8+雖較治療前下降，但差異無統計學意義；聯合組CD8+較治療前下降(Plt;0.05)。結論烏司他丁聯合胸腺肽治療膿毒血癥患者，可降低患者血清IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10、Pro-ADM、sTM、vWF、ET-1水平，并調節CD4+、CD4+/CD8+、CD3+等免疫細胞亞群。

膿毒血癥；烏司他丁；胸腺肽；腎上腺髓質前體；白細胞介素；免疫細胞亞群

膿毒血癥[1]被定義為一類由感染或創傷導致微生物入侵，引起的全身性劇烈炎癥綜合反應，感染范圍可波及全身，常引起重要組織器官功能損害，并由此出現一系列繼發性的病理過程[2]，在發達國家，每70萬膿毒血癥患者中死亡21萬人，病死率高達30%～70%[3]，我國ICU患者中膿毒血癥發生率高達40%，平均病死率35%～75%，與發達國家流行病學結果一致[4]。針對膿毒血癥，早期治療是逆轉疾病發展的關鍵[5]。烏司他丁具有調節炎癥細胞因子，清除氧自由基作用，臨床用于輔助治療膿毒血癥。胸腺肽為由胸腺組織分泌的一類多肽物質，具有調節免疫系統活性作用，通過誘導T 細胞分化來促進細胞因子的生成并完成B 細胞的免疫應答[6]。已有報道顯示兩者聯合用于膿毒血癥患者可顯著降低病死率，而具體通過作用于哪些環節尚不明確[6]。2015年6月～2016年12月，我們觀察了烏司他丁聯合胸腺肽對膿毒血癥患者血清炎癥因子、黏附因子及免疫細胞亞群的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年6月～2016年12月于ICU住院的膿毒血癥患者178例，根據治療方法不同將其分為對照組58例，男32例、女26例，年齡(63.35±5.55)歲。APACHEⅡ評分(19.11±3.06)分。膿毒血癥35例，重度膿毒血癥16例，膿毒性休克7例。烏司他丁組60例，男34例、女26例，年齡(62.86±5.43)歲。APACHEⅡ評分(18.98±2.98)分。膿毒血癥37例，重度膿毒血癥16例，膿毒性休克7例。聯合組60例，男35例、女25例，年齡(63.09±5.28)歲。APACHEⅡ評分(19.03±2.79)分。膿毒血癥36例，重度膿毒血癥17例，膿毒性休克7例。三組年齡、性別、APACHEⅡ評分、疾病嚴重程度分級等資料無統計學差異(P均gt;0.05)。納入標準：按照美國胸科醫師學會、危重病醫學會共同制定的膿毒血癥診斷標準[7]。排除標準：不符合診斷標準者；對本研究所用藥物過敏者；合并惡性腫瘤、血液系統疾病或原發免疫系統疾病，合并急性傳染性疾病。本研究經醫院倫理委員會批準，患者本人或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者早期給予廣譜抗生素治療，行體液培養選擇敏感抗生素，根據患者不同基礎情況于入院6 h內給予容量復蘇，保持中心靜脈壓≥8 mmHg，監測血氧飽和度，保證吸氧，休克患者可行機械通氣，靜脈給予小劑量激素治療，監測患者血糖情況，出現應激性高血糖給予胰島素皮下注射，保持血糖lt;10 mol/L，同時糾正水電解質紊亂，維持酸堿平衡[8]。均給予連續性血液凈化治療：采用床旁血濾機(貝朗持續血液凈化系統，型號7106505)，以連續性靜-靜脈血液過濾方式，2次/d，治療3 d。烏司他丁組靜脈輸注烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，批號031611323)；300 000 U加入5%的葡萄糖溶液100 mL中靜點，3次/d，治療5 d。聯合組在此基礎上皮下注射胸腺肽(成都地奧九泓制藥廠，批號1612032)，1.6 mg/次，2次/d，均連續治療5 d。

1.3 觀察指標 三組治療前后血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素(PCT)、腎上腺髓質前體(Pro-ADM)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平[8,9]。抽取患者空腹靜脈血3 mL，CRP采用酶聯免疫吸附法檢測；PCT采用免疫比濁法檢測；Pro-ADM采用化學發光免疫檢測定量法，定義≥1.0 nmol/L為陽性；TNF-α采用酶聯免疫吸附法檢測。觀察三組治療前后白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素10(IL-10)的水平[7]，抽取患者空腹靜脈血3 mL，均采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測。觀察三組治療前后血栓調節蛋白(sTM)、血管性假血友病因子(vWF)、內皮素1(ET-1)的水平變化[7]，抽取患者空腹靜脈血3 mL，sTM vWF采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測，ET-1采用放射免疫法。觀察三組治療前后免疫細胞亞群變化，包括CD4+、CD3+、CD8+細胞及CD4+/CD8+，抽取患者清晨靜脈血5 mL，采用流式細胞儀進行檢測。

2 結果

2.1 三組治療前后血清CRP、PCT、Pro-ADM、TNF-α比較 見表1。

表1 三組治療前后血清CRP、PCT、Pro-ADM、TNF-α水平比較

注：與同組治療前比較，aPlt;0.05;與對照組比較，bPlt;0.05;與烏司他丁組比較，cPlt;0.05。

2.2 三組治療前后血清IL-6、IL-1β、IL-10水平比較 見表2。

表2 三組治療前后血清IL-6、IL-1β、IL-10水平比較

注：與同組治療前比較，aPlt;0.05;與對照組比較，bPlt;0.05;與烏司他丁組比較，cPlt;0.05。

2.3 三組治療前后血清sTM、vWF、ET-1水平比較 見表3。

表3 三組治療前后血清sTM、vWF、ET-1水平比較

注：與同組治療前比較，aPlt;0.05;與對照組比較，bPlt;0.05;與烏司他丁組比較，cPlt;0.05。

2.4 三組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+水平比較 見表4。

表4 三組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+水平比較

注：與同組治療前比較，aPlt;0.05;與對照組比較，bPlt;0.05;與烏司他丁組比較，cPlt;0.05。

3 討論

膿毒血癥發病機制復雜[10]，合并感染性休克后病死率可高達80%。膿毒血癥伴有機體氧化應激、凝血障礙、免疫障礙及炎癥反應，越來越多的臨床證據指明膿毒血癥發病過程中血管內皮細損傷引起凝血機制異常、免疫抑制等亦占有重要地位，早期炎癥介質增多，機體為拮抗炎癥反應，導致CD4 T淋巴細胞活化并釋放大量抗炎因子，而這一過程很快被大量炎癥介質破壞，導致機體出現免疫麻痹狀態，即T淋巴細胞對其特異性抗原刺激不再敏感，開始出現細胞凋亡，而淋巴細胞凋亡可能與氧化應激反應和內源性糖皮質激素的釋放相關。尸檢發現膿毒血癥患者體內免疫細胞顯著降低，主要為CD4 T淋巴細胞[12]，減少程度與病情呈正相關。

膿毒血癥的進展還與黏附因子密切相關，在炎癥因子的刺激下血管內皮會出現損傷進而釋放黏附因子并加速病情進展，vWF、sTM、ET-1均是血管內皮受損的重要標志，腎上腺髓質素(ADM)是一類具有廣泛生物學作用的肽類物質，具有調節免疫、改善血管活性、抗菌等作用，Pro-ADM是其中間產物，可作為直接反映ADM的標志物，檢測Pro-ADM變化可反映膿毒血癥嚴重程度。IL-6具有促炎及抗感染雙重作用，IL-1β是一類強促炎因子，上述細胞因子均由巨噬細胞及淋巴細胞釋放，當血清IL-6升高時反映機體存在持續性炎癥反應。IL-10是機體降炎細胞因子，主要由單核-巨噬細胞及CD4+T淋巴細胞釋放，在體內表達晚于促炎因子，主要通過抑制TNF-α、IL-6等促炎因子發揮抑制機體炎癥瀑布反應作用，但抗炎因子IL-10的過度抗炎會導致機體免疫應答被抑制。同時IL-6、IL-1等促炎因子升高到一定程度可誘導淋巴細胞尤其是CD4+T的凋亡。T細胞亞群是機體細胞免疫的主要群體，CD4+/CD8+主要反映機體細胞免疫狀態，CD4+、CD4+/CD8+升高均提示免疫抑制被改善。因此在監測膿毒血癥患者機體各類炎癥因子來預測疾病的同時應監測機體免疫細胞功能，以反映疾病預后。

烏司他丁具有廣泛的抗炎作用。周昌娥等[13]發現，烏司他丁聯合血必凈可顯著降低膿毒血癥患者IL-6、TNF-α，并抑制CD4+凋亡，改善膿毒血癥患者免疫抑制。本研究發現烏司他丁組IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10、Pro-ADM較對照組降低，差異有統計學意義，提示烏司他丁可降低膿毒血癥患者促炎因子表達，與國內相關研究結果一致，但對患者CD4+、CD4+/CD8+、CD3+等免疫細胞亞群影響不顯著。胸腺肽具有明顯刺激淋巴細胞增殖、分化、成熟的作用，可增加抗原提呈細胞活性，韓宇等[14]研究發現，烏司他丁聯合胸腺肽可調節患者免疫狀態，抑制免疫細胞凋亡。本研究發現，聯合組血清IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10、Pro-ADM較對照組及烏司他丁組降低，差異有統計學意義，并對患者CD4+、CD4+/CD8+、CD3+等免疫細胞亞群調節作用顯著。本研究結果發現，烏司他丁可降低血清sTM、vWF、ET-1水平，而聯合胸腺肽治療后血清sTM、vWF、ET-1水平下降更顯著，差異有統計學意義，提示胸腺肽可抑制血管內皮損傷而延緩疾病進展。

綜上所述，烏司他丁聯合胸腺肽治療膿毒血癥患者，可降低患者血清IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10、Pro-ADM、sTM、vWF、ET-1水平，并調節CD4+、CD4+/CD8+、CD3+等免疫細胞亞群。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.031

R515.3

B

1002-266X(2017)41-0091-03

2017-07-01)