hs-CRP、Lp-PLA2聯(lián)合CT血管造影在TIA及輕型腦卒中急性期疾病進展中的預(yù)測價值

高晗清，薛群，段曉宇，朱玨華，方琪

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州 215006)

hs-CRP、Lp-PLA2聯(lián)合CT血管造影在TIA及輕型腦卒中急性期疾病進展中的預(yù)測價值

高晗清，薛群，段曉宇，朱玨華，方琪

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州 215006)

目的探討血管炎性標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)聯(lián)合CT血管造影(CTA)對TIA及輕型腦卒中急性期疾病進展的預(yù)測價值。方法收集226例TIA及輕型腦卒中患者，根據(jù)發(fā)病7 d內(nèi)疾病進展情況分為進展組29例與非進展組197例，記錄基線資料，進行hs-CRP、Lp-PLA2、頭頸部CTA檢查，比較兩組間的差異性。采用ROC曲線分析hs-CRP、Lp-PLA2、頭頸部CTA單獨及聯(lián)合對TIA及輕型卒中急性期病情進展的預(yù)測價值。結(jié)果進展組高血壓、糖尿病比例及血漿hs-CRP、Lp-PLA2水平高于非進展組(P均lt;0.05)。頭頸部CTA顯示責(zé)任動脈為中、重度狹窄或閉塞的患者病情進展比例增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。hs-CRP、Lp-PLA2、頭頸部CTA以及hs-CRP、Lp-PLA2聯(lián)合頭頸部CTA預(yù)測TIA/輕型卒中急性期疾病進展的ROC曲線下面積分別為0.631、0.749、0.748、0.848，三者聯(lián)合預(yù)測的ROC曲線下面積最大。結(jié)論血管炎性標(biāo)志物hs-CRP、Lp-PLA2聯(lián)合CTA能較好預(yù)測TIA/輕型卒中急性期疾病進展風(fēng)險。

短暫性腦缺血發(fā)作；急性缺血性輕型卒中；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；高敏C反應(yīng)蛋白；CT血管造影

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和急性缺血性輕型腦卒中(輕型卒中)是我國最常見的腦血管事件，占急性缺血性腦血管病住院患者的38%[1]。TIA/輕型卒中雖然臨床癥狀輕微，但因其早期復(fù)發(fā)加重風(fēng)險較高，故及早進行風(fēng)險評估及有效干預(yù)顯得尤為重要。針對輕型卒中，目前傳統(tǒng)復(fù)發(fā)預(yù)測量表如ABCD2和ESSEN等預(yù)測效度不佳[1]，CT血管造影(CTA)等血管影像學(xué)檢查對評估TIA/輕型卒中后復(fù)發(fā)的價值日益受到重視[2]。同時，炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化進程中的作用及炎性標(biāo)志物對于卒中的預(yù)測價值亦得到越來越多的關(guān)注。2016年1月～2017年2月，我們選擇炎性標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)聯(lián)合頭頸部CTA對TIA/輕型卒中急性期疾病進展的預(yù)測價值進行探討，旨在為臨床篩選高?；颊摺⒅朴喐鼮榉e極有效的個體化診療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月～2017年2月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的TIA及輕型卒中患者226例，其中男130例、女96例，年齡(60.37±5.19)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②臨床診斷為TIA或輕型卒中。TIA診斷采用2011年短暫腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版中推薦的定義標(biāo)準(zhǔn)，即腦或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙[3]。輕型卒中診斷依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且入院后首次美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)≤3分。③發(fā)病后24 h內(nèi)入院，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非血管事件；②由于凝血機制異常、血液系統(tǒng)疾病等所致TIA或輕型卒中者；③發(fā)病前已存在神經(jīng)功能缺損(mRSgt;2分)；④拒絕或因存在禁忌證而未能完成頭顱血管影像學(xué)評估者；⑤合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及感染等。

1.2 臨床資料采集及實驗室檢查 收集入選患者臨床資料，記錄一般信息(年齡、性別、聯(lián)系方式)，腦血管病危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、房顫、既往卒中/TIA史。所有患者于入院次日抽取空腹肘靜脈血5 mL，進行hs-CRP、Lp-PLA2、血生化、血凝常規(guī)等指標(biāo)檢測。hs-CRP由我院檢驗科統(tǒng)一檢測。Lp-PLA2檢測由我科實驗室完成，應(yīng)用雙抗體夾心免疫層析法，試劑盒由北京熱景生物技術(shù)有限公司提供。hs-CRP正常值為0～3.00 mg/L，Lp-PLA2正常值為0～175 ng/mL。

1.3 頭頸部CTA檢查 所有患者在入院后6 h內(nèi)完成頭頸部CTA檢查，通過CTA三維重建圖像判斷血管狹窄及狹窄程度。依據(jù)臨床表現(xiàn)或頭顱磁共振上病灶部位判定責(zé)任血管。采用北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜剝脫組(NASCET)標(biāo)準(zhǔn)評價血管狹窄[5]，狹窄率(%)=(1-狹窄段直徑/狹窄遠端正常直徑)×100%；輕度狹窄：10%～29%，中度狹窄：30%～69%，重度狹窄：70%～99%，完全閉塞：100%。

1.4 觀察事件及分組標(biāo)準(zhǔn) 以發(fā)病后7 d作為觀察點，觀察7 d內(nèi)TIA患者是否進展為腦梗死，輕型卒中是否出現(xiàn)癥狀加重且NIHSS評分惡化≥2分[6]。依據(jù)患者7 d后臨床轉(zhuǎn)歸，將患者分為進展組與非進展組。患者在診斷明確后均給予規(guī)范的抗血小板、他汀類、控制血壓、血糖等治療。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究納入的226例TIA/輕型卒中患者中，急性期出現(xiàn)病情進展29例(進展組)，非進展197例(非進展組)。進展組年齡(61.00±5.01)歲，男19例，高血壓21例、糖尿病12例、高脂血癥18例、吸煙17例、房顫3例，既往卒中/TIA史4例；非進展組年齡(60.28±5.22)歲，男111例，高血壓98例、糖尿病46例、高脂血癥96例、吸煙83例、房顫8例，既往卒中/TIA史10例。進展組中高血壓、糖尿病比例高于非進展組(P均lt;0.05)，兩組年齡、性別、高脂血癥、吸煙、房顫、既往卒中/TIA史等指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 血漿hs-CRP、Lp-PLA2水平與TIA/輕型卒中急性期疾病進展的關(guān)系 進展組與非進展組血漿hs-CRP水平分別為(2.73±0.82)、(2.45±0.56)mg/L，Lp-PLA2水平分別為(206.45±29.96)、(174.13±46.23)ng/mL，兩組比較，P均lt;0.05。

2.3 頭頸部CTA顯示責(zé)任動脈狹窄與TIA/輕型卒中急性期疾病進展的關(guān)系 進展組與非進展組正常或輕度狹窄分別為11例(6.2%)、166例(93.8%)，中度狹窄分別為11例(27.5%)、29例(72.5%)，重度狹窄或閉塞分別為7例(77.8%)、2例(22.2%)，頭頸部CTA顯示責(zé)任動脈為中、重度狹窄或閉塞的TIA/輕型卒中在急性期病情進展中比例高于正常或輕度狹窄者，且狹窄程度增高，出現(xiàn)病情進展者比例越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。

2.4 hs-CRP、Lp-PLA2、頭頸部CTA單獨及聯(lián)合對TIA/輕型卒中急性期病情進展的預(yù)測價值比較 hs-CRP、Lp-PLA2、頭頸部CTA單獨及聯(lián)合預(yù)測TIA/輕型卒中急性期疾病進展的ROC曲線見圖1。hs-CRP、Lp-PLA2、頭頸部CTA單獨及聯(lián)合預(yù)測TIA/輕型卒中急性期病情進展的AUC分別為0.631(95%CI0.497～0.764，P=0.023)、0.749(95%CI0.685～0.814,Plt;0.01)、0.748(95%CI0.636～0.859,Plt;0.01)，0.848(95%CI0.793～0.903,Plt;0.01)，四種方法AUC與參考線下面積0.5比較均有統(tǒng)計學(xué)差異，hs-CRP、Lp-PLA2聯(lián)合頭頸部CTA的AUC最大。

圖1 hs-CRP、Lp-PLA2、頭頸部CTA單獨及聯(lián)合預(yù)測TIA/輕型卒中急性期病情進展的ROC 曲線

3 討論

TIA和輕型卒中是臨床重要的“卒中預(yù)警”事件。研究[7]顯示，TIA患者在7 d內(nèi)發(fā)生腦梗死的比例可達8%～10.5%，而輕型卒中即使在急性期接受了規(guī)范化治療及卒中管理，仍有11.5%患者在7 d內(nèi)出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)加重。Kate等[8]研究顯示，在致殘性卒中患者中15%～30%在發(fā)病前曾有非致殘性卒中或TIA發(fā)作史，且多發(fā)生于7 d內(nèi)。因此，對TIA/輕型卒中急性期病情進展風(fēng)險的早期評估和預(yù)測，對于及早發(fā)現(xiàn)高?；颊?、采取更為積極有效的個體化診療手段尤為重要。本研究結(jié)果顯示,TIA/輕型卒中急性期病情進展發(fā)生率為12.8%，略高于既往研究；在傳統(tǒng)腦卒中危險因素中，高血壓及糖尿病與早期病情進展存在相關(guān)性。

顱內(nèi)外血管狹窄閉塞與TIA/輕型卒中的發(fā)生及惡化密切相關(guān)。既往研究顯示，TIA患者中13%存在顱內(nèi)大血管閉塞[9]。Purroy等[10]對463例發(fā)病48 h以內(nèi)的TIA患者進行研究顯示大血管狹窄是TIA患者7 d內(nèi)卒中的獨立危險因素。國內(nèi)研究亦發(fā)現(xiàn)，血管狹窄≥50%的TIA患者在發(fā)病2 d內(nèi)進展為腦梗死的比例明顯增高[11]。頭頸部CTA可清晰顯示頸部及顱內(nèi)血管病變，在判定血管狹窄及頸動脈狹窄程度方面與DSA的一致性可達90%，且具有無創(chuàng)、快速等優(yōu)點，適用于急診患者血管評估。本研究結(jié)果顯示，責(zé)任動脈中度及以上狹窄的TIA/輕型卒中患者在急性期病情進展比例高于正?；蜉p度狹窄者，且狹窄程度增高，出現(xiàn)病情進展者比例越高，此結(jié)果與既往研究基本一致。

動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要病理基礎(chǔ)，而炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的核心因子。炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化形成，并可引起斑塊破裂、血栓形成進而引發(fā)卒中[12]。Lp-PLA2、hs-CRP是目前已用于臨床檢測的兩種炎性標(biāo)志物。hs-CRP是由活化巨細胞分泌的細胞因子刺激肝細胞產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)蛋白。Seo等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平與急性缺血性腦卒中后早期神經(jīng)功能惡化顯著相關(guān)。Lp-PLA2是近年來發(fā)現(xiàn)的一種與動脈粥樣硬化及缺血性心腦血管疾病相關(guān)的磷脂酶A2 超家族中的一個亞型。Lp-PLA2可介導(dǎo)細胞因子使斑塊表達基質(zhì)金屬蛋白酶，后者可降解斑塊纖維帽和膠原基質(zhì)，增加斑塊不穩(wěn)定性，致使斑塊破裂、出血進而引發(fā)血栓事件[14]。既往研究表明，Lp-PLA2是缺血性卒中風(fēng)險預(yù)測和評估的獨立危險因素。本研究中進展組血漿hs-CRP、Lp-PLA2均高于非進展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明在TIA/輕型卒中早期病情進展過程中炎癥反應(yīng)發(fā)揮了重要作用，其機制可能與促使不穩(wěn)定斑塊破裂有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，hs-CRP、Lp-PLA2及頭頸部CTA預(yù)測TIA/輕型卒中急性期病情進展的AUC分別為0.631、0.749、0.748，表明炎癥因子hs-CRP、Lp-PLA2及頭頸部CTA對TIA/輕型卒中急性期病情進展均有預(yù)測價值，其中Lp-PLA2優(yōu)于hs-CRP，說明與hs-CRP相比Lp-PLA2對于血管炎癥的預(yù)測更有意義，與Goncalves等[15]研究結(jié)果一致；Lp-PLA2與頭頸部CTA的預(yù)測價值相當(dāng)。進一步研究結(jié)果顯示，三者聯(lián)合診斷的AUC為0.848，優(yōu)于單獨hs-CRP、Lp-PLA2及頭頸部CTA評估，表明三者聯(lián)合檢測對TIA/輕型卒中急性期患者病情進展的預(yù)測價值更高。

綜上所述，TIA和輕型卒中早期進展風(fēng)險較高。血管炎癥因子hs-CRP、Lp-PLA2聯(lián)合頭頸部CTA可較好地預(yù)測TIA/輕型卒中急性期病情進展風(fēng)險，且易于操作，對于及早篩選高?；颊撸槍π圆扇》e極的治療策略(包括動靜脈溶栓、血管介入取栓等)提供一定依據(jù)，有利于進一步改善TIA/輕型腦卒中患者預(yù)后。

[1] 短暫性腦缺血發(fā)作中國專家共識組.短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(2014年)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(27):2092-2096.

[2] Coutts SB, Modi J, Patel SK, et al. CT/CT angiography and MRI findings predict recurrent stroke after transient ischemic attack and minor stroke: Results of the prospective CATCH study[J]. Stroke, 2012,43(1):1013-1017．

[3] 短暫性腦缺血發(fā)作中國專家共識組.短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版(2011年)[J]．中華內(nèi)科雜志,2011,50(6):530-533.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4)：246-257.

[5] Saba L, Mallarini G. Acomparison between NASCET and ECST methods in the study of carotids：evaluation using multidetector-row CT angiography[J]． Eur J Radiol, 2010,76(1):42-47.

[6] Ju Y, Zhao XQ, Wang CX, et al. Neurological deterioration in the acute phase of minor ischemic stroke is an independent predictor of poor outcomes at 1 year：results from the China National Stroke Registry(CNSR)[J]. Chin Med J, 2013,126(18):3411-3416.

[7] Wu L， Wang A， Wang X， et al. Factors for short-term outcomes in patients with a minor stroke：results from China National Stroke Registry[J]. BMC Neurol, 2015,15(1):253.

[8] Kate M, Sylaja PN, Chandrasekharan K, et al. Early risk and predictors of cerebrovascular and cardiovsacular events in transient ischemic attack and minor ischemic stroke[J]. Neurol India, 2012,60(2):165-167.

[9] Poisson SN, Nguyen-Huynh MN, Johnston SC, et al. Intracranial large vessel occlusion as a predictor of decline in functional status after transient ischemic attack[J]. Stroke, 2011,42(1):44-47.

[10] Purroy F, Jiménez Caballero PE, Gorospe A, et al. Stroke Project of the Spanish Cerebrovascular Diseases Study Group. Prediction of early stroke recurrence in transient ischemic attack patients from the PROMAPA study: a comparison of prognostic risk scores[J]. Cerebrovasc Dis, 2012,33(2):182-189.

[11] 高紅華,文佳媚.短暫性腦缺血發(fā)作患者ABCD2 評分與責(zé)任血管狹窄相關(guān)性的初步研究[J].介入放射學(xué)雜志,2010，19(11):843-846.

[12] Garg PK, McClelland RL, Jenny NS, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of incident cardiovascular disease in a multi-ethnic cohort：The multi ethnic study of atherosclerosis[J]. Atherosclerosis, 2015,241(1):176-182.

[13] Seo WK, Seok HY, Kim JH, et al. C-reactive protein is a predictor of early neurologic deterioration in acute ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2012,21(3):181-186.

[14] Gu X, Hou J, Yang S, et al. Is lipoprotein-associated phospholipase A2 activity correlated with fibrous-cap thickness and plaque volume in patients with acute coronary syndrome[J]. Coron Artery Dis, 2014,25(1):10-15.

[15] Goncalves I, Edsfeldt A, Ko NY, et al. Evidence supporting a key role of Lp-PLA2-generated lysophosphatidylcholine in human atherosclerotic plaque inflammation[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012,32(6):1505-1512.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.029

R743.31

B

1002-266X(2017)41-0085-03

2017-06-16)