肝臟瞬時彈性成像對代償期肝硬化患者恩替卡韋治療前后肝纖維化程度的評價

劉加群，王守云，曹立華，王玉華，焦秀娟，齊麗韞，趙志軍，趙培利，溫井奎，房雷

(秦皇島市第三醫院，河北秦皇島066000)

·臨床研究·

肝臟瞬時彈性成像對代償期肝硬化患者恩替卡韋治療前后肝纖維化程度的評價

劉加群，王守云，曹立華，王玉華，焦秀娟，齊麗韞，趙志軍，趙培利，溫井奎，房雷

(秦皇島市第三醫院，河北秦皇島066000)

目的探討肝臟瞬時彈性成像對代償期肝硬化患者恩替卡韋治療前后肝纖維化程度的評價作用。方法選取156例代償期肝硬化患者，隨機分為觀察組和對照組各78例。兩組均采取保肝抗病毒基礎治療，同時觀察組給予恩替卡韋0.5 mg，1次/d，療程48周。兩組治療前后采用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標：透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)，肝臟穿刺檢查病理分期，肝臟瞬時彈性成像檢測肝臟硬度值(LSM)，分析肝臟瞬時彈性成像與肝臟穿刺檢查及血清肝纖維化指標的相關性。結果治療48周，觀察組血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平及LSM均低于對照組(P均lt;0.05)，LSM與血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平呈正相關(r分別為0.49 、0.38、0.28、0.54，P均lt;0.05)。肝臟瞬時彈性成像檢查對有無肝纖維化程度的判定與肝組織活檢病理結果的一致性較好。結論肝臟瞬時彈性成像能準確評價代償期肝硬化患者恩替卡韋治療前后肝纖維化變化程度。

肝纖維化；肝硬化；肝臟瞬時彈性成像；恩替卡韋

研究顯示，多數慢性乙肝患者，其肝臟均存在不同程度的炎癥反應和纖維化現象[1]，并且在多種因素影響下發展成為肝硬化甚至肝癌。因此，對于乙肝患者除了一般的抗病毒、免疫治療外，還會防止其肝纖維化的發展[2,3]。目前，臨床診斷肝纖維化程度的主要方法仍為肝穿刺活組織檢查，但肝穿刺活組織檢查除對患者有較大創傷外，同時還存在對纖維化程度主觀判斷的誤差[4]。肝臟瞬時彈性成像是一種用肝臟硬度值(LSM)來反映肝纖維化程度的方法，無痛、無創，操作簡便，目前已逐漸用于臨床肝纖維化程度的判定。為此，本研究采用肝臟瞬時彈性成像觀察代償期肝硬化患者恩替卡韋治療前后肝纖維化程度的變化，同時結合血清肝纖維化指標以及肝臟病理穿刺檢查，評價肝臟瞬時彈性成像判斷肝纖維化程度的準確性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月～2015年3月于本院就診代償期肝硬化患者156例，男92例、女64例，年齡25～67歲、平均43.6歲。臨床表現為乏力、食欲減退、上腹部脹不適及隱痛，經臨床及實驗室檢查均確診為代償期肝硬化。納入標準：①具有乙肝防治指南規定的抗病毒，抗纖維化治療指征；②未使用心得安、生長抑制素等影響門靜脈的藥物；③無肝癌等其他惡性腫瘤；④半年內未進行其他抗纖維化治療。將156例患者隨機分為觀察組與對照組各78例，兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P均gt;0.05)。本研究已通過醫院倫理審查委員會的審查和批準，同時亦取得受試對象或監護人的知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均采取保肝抗病毒基礎治療，同時觀察組給予恩替卡韋治療。餐前或餐后2 h單純口服恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，編號C14202007047)0.5 mg，1次/d，療程48周。

1.3 血清肝纖維化指標檢測 治療前及治療48周分別取兩組患者靜脈血8 mL，采用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標:透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。

1.4 肝臟瞬時彈性成像檢查 患者取仰臥位，兩組治療前及治療后48周分別采用法國 Echo-sens公司生產的肝臟彈性瞬時成像儀于右腋前線和腋中線之間的第7～9肋間行LSM檢測，連續進行10次。

1.5 肝臟穿刺病理檢查 治療前及治療后48周，兩組超聲引導下行肝臟穿刺，穿刺組織進行固定、包埋、切片染色后在光學顯微鏡下觀察，按照2002年中華肝病學會肝纖維化小組制定的《肝纖維化診斷與療效評估共識》對肝纖維化進行分期。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清肝纖維化指標水平比較 兩組治療后血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均較治療前降低(P均lt;0.05)。治療48周兩組血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較差異均有統計學意義(P均lt;0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清肝纖維化指標水平比較

注：與同組治療前比較，aPlt;0.05；與對照組治療48周比較，bPlt;0.05。

2.2 兩組治療前后LSM變化及其與血清肝纖維化指標的關系 觀察組治療前、治療48周LSM分別為(21.50±6.34)、(12.36±4.53)kPa，對照組治療前、治療48周LSM分別為(20.72±4.33)、(17.96±5.21)kPa，兩組治療前后LSM比較差異均有統計學意義(P均lt;0.05)。兩組治療前LSM比較差異均無統計學意義(P均gt;0.05)，治療48周觀察組LSM低于對照組(Plt;0.05)。相關分析顯示，LSM與血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平呈正相關(r分別為0.49、0.38、0.28、0.54，P均lt;0.05)。

2.3 兩組治療前后肝纖維化分期變化及其與LSM的關系 觀察組治療前肝纖維化分期：S0期10例、S1期21例、S2期29例、S3期10例、S4期8例；治療48周肝纖維化分期：S0期10例、S1期36例、S2期17例、S3期8例、S4期7例；治療后肝纖維化程度改善15例。對照組治療前肝纖維化分期：S0期13例、S1期20例、S2期25例、S3期11例、S4期9例；治療48周肝纖維化分期：S0期13例、S1期29例、S2期16例、S3期12例、S4期8例；治療后肝纖維化程度改善9例。S0、S1、S2、S3、S4期患者LSM分別為(3.7±0.9)、(5.7±1.1)、(8.7±2.4)、(15.8±6.9)、(22.8±9.3)kPa。以LSM=4.5 kPa為截點，判定肝纖維化S0期的準確性為95%、特異性為100%；以LSM=5.8 kPa為截點，判定肝纖維化S1期的準確性為92%、特異性為91%；以LSM=6.9 kPa為截點，判定肝纖維化S2期的準確性為91%、特異性為90%；以LSM= 10.1 kPa為截點，判定肝纖維化S3期的準確性為100%、特異性為78%；以LSM=11.2 kPa為截點，判定肝纖維化S4期的準確性為100%、特異性為89%。肝臟瞬時彈性成像的LSM值判定肝纖維化程度的準確性、特異性均較高。

3 討論

慢性乙肝患者由于炎癥反應的刺激，肝臟星狀細胞被激活，導致細胞外基質過度沉積，從而發生肝臟纖維化、甚至肝硬化[5,6]。同時，肝臟纖維化向肝硬化的發展是一個可逆轉的環節，如果早期及時發現診斷肝臟纖維化及其纖維化程度并及時治療對控制慢性肝病的預后有重大意義[7,8]。恩替卡韋是一種新型核苷酸類抗病毒及抗肝纖維化藥物，同時具有很強的耐藥基因屏障。其能夠特異性抑制HBV-DNA聚合酶反轉錄活性部位，抑制HBV-DNA復制、改變患者肝臟生化功能和組織學變化[9]。諶翠容等[10]研究表明，恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片在治療慢性乙型肝炎肝纖維化上具有顯著效果。本研究顯示，觀察組恩替卡韋治療后血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均較治療前降低，病理檢查肝臟纖維化分期降低，肝纖維化程度明顯改善。

目前，臨床用于肝臟纖維化檢測的方法仍主要是通過肝活組織穿刺、血清纖維化指標及影像學輔助檢查。肝臟穿刺對于患者傷害較大，且纖維化本身是一個動態修復的過程，通過一次肝臟穿刺并不能反映肝纖維化的發展過程。血清纖維化指標主要為HA、LN、PCⅢ及 Ⅳ-C[11]；由于各種因素的影響，通常認為血清學指標對于特異性診斷肝纖維化的價值較低。而影像學檢查對肝纖維化的診斷僅有參考作用。故一直以來，許多研究者都在探尋一種準確性、特異性高且無創直觀的檢測方法診斷肝纖維化。肝臟瞬時彈性成像是一種建立在超聲基礎上的肝纖維化探測技術，操作簡單、無創，重復性好，通過肝臟瞬時彈性圖譜來反映LSM。當肝組織出現纖維化病理改變時，可評估肝臟纖維化的程度并進行定量分級[12]。本研究結果發現肝臟瞬時彈性成像LSM與血清HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平呈正相關，LSM對肝纖維化程度的判定與肝組織活檢病理結果有較好的一致性。

綜上所述，LSM定量對肝纖維化進行早期診斷有重要意義，并能較好評價抗肝臟纖維化藥物的治療作用，在一定程度上可取代肝臟穿刺，達到早期定量診斷肝纖維化的目的。

[1] 黃群,辛小恩,于國英.乙肝抗纖湯輔助治療乙肝后肝纖維化的療效研究[J].中藥材,2016，39(2):428-430.

[2] 吳志洪.乙肝治療藥物研究進展[J].宜春學院學報,2003,25(4):86-88.

[3] 張偉,賈繼東.肝纖維化的發病機制及治療新靶點[J].臨床肝膽病雜志,2017，33(3):409-412.

[4] 溫欣,王學梅,王炳元.Fibroscan對肝纖維化診斷價值的研究進展[J].世界華人消化雜志,2009,17(31):3223-3228.

[5] 施光峰,翁心華.中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會第二次全國中青年學術會議紀要[J].中華傳染病雜志,2004,22(4):288.

[6] Patel K. Noninvasive tools to assess liver disease[J]. Curr Opini gastroenterol, 2010,26(3):227-233.

[7] Povero D, Busletta C, Novo E, et al. Liver fibrosis: a dynamic and potentially reversible process[J]. Histol Histopathol, 2010,25(8):1075-1091.

[8] Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis[J]. Hepatology, 1981,1(5):431-435.

[9] 劉穎翰,石栓柱,林佃相,等.恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療對代償期乙型肝炎肝硬化患者門靜脈系統血流動力學的影響[J].肝臟,2015，20(11):870-873.

[10] 諶翠容,過建春,俞秀麗,等.恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察[J].浙江中醫藥大學學報,2010,34(3):370-371.

[11] Poynard T, Morra R, Ingiliz P, et al. Assessment of liver fibrosis: noninvasive means[J]. Saudi J Gastroenterol, 2008,14(4):163-173.

[12] Vergniol J, de Lédinghen V. Transient elastography (FibroScan): a new tool in hepatology[J]. Presse Med, 2009,38(10):1516-1525.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.015

R657.3

B

1002-266X(2017)41-0047-03

河北省醫學適應技術跟蹤項目(GL201307)。

王守云(E-mail:wsy651126@126.com)

2017-08-08)