左炔諾孕酮宮內緩釋系統與口服孕激素治療子宮內膜增生癥療效Meta分析

金 鑫 苑春莉 韓珊珊

(吉林大學第一醫院普通婦二科，吉林 長春 130021)

左炔諾孕酮宮內緩釋系統與口服孕激素治療子宮內膜增生癥療效Meta分析

金 鑫 苑春莉 韓珊珊

(吉林大學第一醫院普通婦二科，吉林 長春 130021)

目的應用meta分析評估左炔諾孕酮宮內緩釋系統(曼月樂)與口服孕激素治療子宮內膜增生癥(EH)的臨床療效。方法檢索國內外數據庫，納入曼月樂和口服孕激素治療EH的隨機對照試驗，對所納入文獻進行質量評估，并使用RevMan5.3 軟件進行統計學分析。結果曼月樂組術后子宮內膜逆轉率顯著高于口服孕激素組(Plt;0.1)。結論與傳統口服孕激素相比，曼月樂是一種安全、有效、保守性的治療EH的手段。

子宮內膜增生癥；左炔諾孕酮宮內緩釋系統；孕激素；隨機對照試驗；Meta分析

子宮內膜增生癥(EH)是導致女性，尤其是圍絕經期女性異常子宮出血的常見原因之一。其特征在于子宮內膜腺體增生，以致子宮內膜腺體與間質比值發生改變，比值增大(gt;1∶1)。國際婦科病理協會(ISGP)依照增生腺體的結構和是否存在不典型細胞將子宮內膜增生癥分為4類：單純性增生(SH)、復雜性增生(CH)、單純性不典型增生(SAH)及復雜性不典型增生(CAH)。世界衛生組織(WHO)將子宮內膜增生性病變分為2類：增生不伴不典型性、子宮內膜不典型增生/子宮內膜樣上皮內瘤變(AH/EIN)。雖對此疾病認識已久，但尚未有明確的規范診療指南，治療原則的選擇主要取決于患者年齡、有無不典型細胞、生育要求、手術治療的風險。由于傳統口服孕激素服藥時間長，全身副反應大，故患者的依從性差〔1〕。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(曼月樂)是一種宮內避孕藥具，但近年來曼月樂在避孕以外的婦科領域中應用越來越廣泛，如EH引起的月經過多〔2〕。本研究通過Meta分析評價曼月樂和口服孕激素治療EH的有效性。

1 資料與方法

1.1文獻納入和排除標準 納入標準：①與曼月樂和口服孕激素相關的隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法。②研究對象為病理診斷(分段診刮、刮宮、宮腔鏡下內膜活檢)為EH。③研究包括不同種類的孕激素或不同劑量，但是，只提取最高療效孕激素的相關數據。④評價指標。子宮內膜逆轉有效：隨訪期間內膜組織病理，腺體明顯萎縮、間質蛻膜化、呈增殖期、分泌期、萎縮樣改變；治療后病理分級比治療前降級。無效：組織病理檢查仍保持原有病變或進一步加重，甚至進展為子宮內膜癌。排除標準：①非隨機的回顧性臨床試驗；②病例。納入研究前確診為惡性病變、納入研究前近3個月使用激素治療、對放置曼月樂和口服孕激素有嚴重禁忌證的患者。③肝腎功異常。④在線不能獲得全文的文章，數據不全的文獻。

1.2文獻檢索 電子檢索2010～2016年PubMed數據庫、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、CBMdisc數據庫等發表的關于曼月樂和口服孕激素治療EH的RCT。手工檢索相同年限中的相關會議記錄及報道。同時對參考文獻進行文獻追溯。英文檢索詞包括：endometrial hyperplasia；levonorgestrel-releasing intrauterine system；progestins；progestogens；randomized trialsMiren。中文檢索詞包括：EH，左炔諾孕酮宮內緩釋系統，孕激素，隨機對照試驗。

1.3文獻篩選 由2位研究者獨立評價符合納入標準的文獻，閱讀全文，排除重復和數據不全的文獻，交叉核對。

1.4文獻質量評價標準 應用Cochrance協助網提供的偏倚風險評估工具行文獻質量評價〔3〕。根據“低風險”、“高風險”、“不清楚”對納入隨機序列生成、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結局盲法評價、數據是否完整性、是否選擇性報告研究結果及其他偏倚7項進行評估。文獻質量分為4個等級，分別為高、中、低、極低。

1.5統計學方法 采用Review Manager5.3軟件提供χ2檢驗和Peto法來分析異質性及其大小。①若Pgt;0.1，I2lt;50%，則認為各研究之間同質性好，選用固定效應模型；②若P≤0.1，I2gt;50%，表示納入研究間存在異質性高，則采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1檢索結果 共納入10篇RCT文獻，803例EH患者中曼月樂組398例，口服孕激素組405例。納入文獻的基本情況見表1。

2.2文獻質量評估 文獻依次從納入隨機序列生成、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結局盲法評價、數據是否完整性、是否選擇性報告研究結果及其他偏倚進行評估，見圖1。

表1 曼月樂與口服孕激素治療EH的一般資料(n)

圖1 文獻質量評價結果

2.3曼月樂與口服孕激素治療單純性增生后子宮內膜逆轉的比較 7個研究〔4，7～9，11～13〕共340例患者，其中曼月樂組166例，口服孕激素組174例，子宮內膜單純性增生研究間存在同質性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型，分析結果表明兩種治療方式治療子宮內膜單純性增生后子宮內膜逆轉差異顯著(OR=2.68，95%CI為1.25～5.73，P=0.01)，見圖2。

2.4曼月樂與口服孕激素治療復雜性增生后子宮內膜逆轉的比較 4個研究〔8，9，11，13〕共265例患者，其中曼月樂組134例，口服孕激素組131例，子宮內膜復雜性增生研究間存在同質性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應模型，分析結果表明兩種治療方式治療子宮內膜復雜性增生后子宮內膜逆轉差異顯著(OR=3.31，95%CI為1.62～6.74，P=0.001)，見圖3。

圖2 曼月樂與口服孕激素治療子宮內膜單純性增生后子宮內膜逆轉率的比較

圖3 曼月樂與口服孕激素治療子宮內膜復雜性增生后子宮內膜逆轉率的比較

3 討 論

EH與缺乏孕激素拮抗受長期雌激素刺激有關，相關因素是卵巢產生大量的雌激素和雌激素替代治療。其危險在于具有惡變傾向，演變過程是連續的，大量病理實踐證實gt;21%子宮內膜癌病例同時合并不同程度的各類增生，在內膜樣腺癌中的比例達到43%左右〔14〕。不典型增生者致內膜癌的危險性比非不典型增生高14倍〔15〕。目前臨床常用的治療方法為口服孕激素、曼月樂和手術治療。曼月樂主體呈T形，縱臂含52 mg左炔諾酮，持續、恒定釋放20 μg/24 h左炔諾酮直接進入宮腔。宮腔內黏膜局部濃度很高，腺體到基底層藥物濃度呈遞減，進入血漿中的濃度很低，直接誘導加速子宮內膜腺體萎縮及間質蛻膜化；抑制子宮內膜雌孕激素受體的表達，降低子宮內膜雌孕激素的敏感性。曼月樂對內膜的局部抑制作用是可逆轉的，對卵巢正常周期無明顯作用，月經和生育功能在環取出后可立即恢復。曼月樂與傳統孕激素比較，給藥方式產生變化，從口服給藥、全身分布轉變為局部用藥。

本文結果顯示：治療后曼月樂組子宮內膜逆轉率高于口服孕激素組。曼月樂操作簡單，且持續時間長(有效期5年)，不良反應少。本研究的局限性在于所納入的研究數量較少、文獻質量等級低、本文檢索的文獻僅包括中文和英文，未完全包括所有語種。

1張紅霞.月經過多型排卵性功血子宮內膜形態學改變及宮腔鏡下選擇性內膜切除術的療效觀察〔D〕.石家莊：河北醫科大學，2011.

2劉 彤，謝 峰，沈霞光.左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮腺肌 病臨床研究〔J〕.中國臨床醫生，2013；41(12)：59-61.

3Higgins J，Green S.Cochrane collaboration：cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0〔EB/OL〕.www.cochrane-handbook.org.

4聶 莉，章柏花，江麗琴，等.孕激素及左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮內膜增生癥療效觀察〔J〕.中華實用診斷與治療雜志，2012；26(10)：1007-8.

5李 磊.左炔諾孕酮宮內緩釋系統及孕激素治療子宮內膜增生癥的療效比較〔J〕.實用婦科內分泌電子雜志，2016；3(7)：81-2.

6李堅雄.宮腔鏡對曼月樂治療復雜性子宮內膜增生癥的療效評估〔J〕.中外醫學研究，2013；11(21)：40-1.

7Abdelaziz AM，Abosrie M.Levonorgestrel-releasing intrauterine system is an efficient therapeutic modality for simple endometrial hyperplasia〔J〕.J Am Sci，2013；9(11)：417-24.

8Abu Hashim H，Zayed A，Ghayaty E，etal.LNG-IUS treatment of non-atypical endometrial hyperplasia in perimenopausal women：a randomized controlled trial〔J〕.J Gynecol Oncol，2013；24(2)：128-34.

9Dolapcioglu K，Boz A，Baloglu A.The efficacy of intrauterine versus oral progestin for the treatment of endometrial hyperplasia.A prospective randomized comparative study〔J〕.Clin Exp Obstet Gynecol，2013；40(1)：122-6.

10Behnamfar F，Ghahiri A，Tavakoli M.Levonorgestrel-releasing intrauterine system (Mirena) in compare to medroxyprogesterone acetate as a therapy for endometrial hyperplasia〔J〕.J Res Med Sci，2014；19(8)：686-90.

11Orbo A，Vereide A，Arnes M，etal.Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia：a national multicentre randomised trial〔J〕.BJOG，2014；121(4)：477-86.

12Ismail MT，Fahmy DM，Elshmaa NS.Efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia〔J〕.Reprod Sci，2013；20(1)：45-50.

13El Behery MM，Saleh HS，Ibrahiem MA，etal.Levonorgestrel-releasingintrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia〔J〕.Reprod Sci，2015；22(3)：329-34.

14周先榮.診斷子宮內膜增生過長的影響因素及其與子宮內膜癌的關系〔J〕.實用婦產科雜志，2007；23(11)：650-1.

15Scully RE，Bonfiglio TA，Kurman RJ，etal.Histological typing of female genital tract tumors〔M〕.New York：Springer-Verlag，1994：13-31.

〔2016-11-19修回〕

(編輯 王一涵)

R711.74

A

1005-9202(2017)22-5676-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.087

苑春莉(1972-)，女，副教授，碩士生導師，主要從事婦科疾病研究。

金 鑫(1991-)，女，碩士，主要從事婦科常見病研究。