乳腺癌TIC曲線類型與ER/PR、CerbB－2的相關(guān)性研究

陳俐君 ，魏清順 ，朱建文 ，鄭曉霞 ，楊曉萍

（1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院影像診斷科，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

?乳腺影像學(xué)?

乳腺癌TIC曲線類型與ER/PR、CerbB－2的相關(guān)性研究

陳俐君1，魏清順2，朱建文1，鄭曉霞1，楊曉萍1

（1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院影像診斷科，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

目的：探討乳腺癌動態(tài)增強時間－信號曲線（TIC）類型與生物因子ER/PR、CerbB－2的相關(guān)性。方法：回顧性分析33例經(jīng)手術(shù)病理證實的乳腺癌患者的DCE－MRI資料及免疫組化結(jié)果，繪制并分析病灶的時間－信號曲線，統(tǒng)計ER/PR及CerbB－2表達水平，采用四格表資料χ2檢驗分析病灶TIC曲線與生物學(xué)因子的相關(guān)性。結(jié)果：33例病灶中，浸潤性導(dǎo)管癌30例，浸潤性小葉癌、皮脂腺癌、導(dǎo)管內(nèi)癌各1例；動態(tài)增強后29例呈腫塊型強化，2例呈局灶型強化；TIC以Ⅱ型、Ⅲ型曲線為主，其中有12例病灶同時表現(xiàn)為Ⅱ型和Ⅲ型，Ⅱ型曲線23例，Ⅲ型曲線22例。免疫組化結(jié)果顯示ER/PR表達陽性者22例，陰性者 11 例；c－erbB－2 表達陽性者 14 例，c－erbB－2 陰性者 19 例。認為增強后的 TIC 曲線與 ER/PR （χ2=0.012，P＞0.05），cerbB－2（χ2=0.030，P＞0.05）表達水平無相關(guān)性。結(jié)論：乳腺癌 MRI動態(tài)增強掃描后的 TIC 曲線類型與患者體內(nèi) ER/PR、c－erbB－2表達水平無相關(guān)性。

乳腺腫瘤；磁共振成像

乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位并呈逐年上升趨勢。磁共振動態(tài)增強掃描（DCE－MRI）在乳腺癌篩查及評估方面具有重要的應(yīng)用價值，尤其是動態(tài)增強時間－信號曲線（TIC曲線）可以直觀地反映病變的動態(tài)強化特征，是反映腫瘤血供情況的最佳指標(biāo)之一，被廣泛用于乳腺病變的診斷與鑒別診斷[1]。乳腺癌的MRI形態(tài)學(xué)及動態(tài)增強特征與患者預(yù)后因素密切相關(guān)，患者體內(nèi)激素受體 （ER/PR）及CerbB－2水平作為其預(yù)后因素之一，在乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇中尤為重要。目前關(guān)于MRI動態(tài)增強掃描時乳腺癌的形態(tài)學(xué)特征及動態(tài)增強參數(shù)與生物學(xué)標(biāo)記的相關(guān)性研究不斷增多，但是研究結(jié)果各不相同。本文擬進一步研究激素受體 （ER/PR）及CerbB－2水平與動態(tài)增強TIC曲線的相關(guān)性，并為此提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2013年5月—2016年3月在我院行乳腺MRI動態(tài)增強檢查并經(jīng)手術(shù)病理證實的33例乳腺癌患者作為研究對象，患者均為女性，年齡26～62歲，平均（44.9±10.4）歲，所有患者均具有完整的MRI增強影像學(xué)資料。

1.2 技術(shù)與方法

采用Siemens 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，乳腺專用相控陣線圈。患者取俯臥位，身體及雙肩放松擺平，上胸部貼緊乳腺線圈，雙乳保持對稱，乳頭垂直于水平面，自然懸垂于線圈內(nèi)。動態(tài)增強掃描，TR 5.27 ms，TE 1.76 ms，F(xiàn)A 10°，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，矩陣：448×448，層厚 1.2 mm，層間距 1.0 mm，NEX 1次，采用釓貝葡胺或釓噴酸葡胺磁共振對比劑，用量0.1 mmol/kg，1～2 mL/s 快速肘靜脈或手背靜脈注射，注藥前掃軸位蒙片，在注入對比劑后連續(xù)采集8個時相雙側(cè)乳腺橫斷面圖像。設(shè)置同樣速率等劑量的生理鹽液沖管，以沖洗團注藥物后殘余管內(nèi)的對比劑，最后改為滴注生理鹽液至掃描結(jié)束拔管。

1.3 圖像后處理

數(shù)據(jù)傳輸至Siemens 3.0T MRI工作站，應(yīng)用Mean Cure功能軟件進行分析，繪制時間－信號強度（TIC）曲線（TIC）時，選擇小 ROI并覆蓋病灶強化最明顯區(qū)域，興趣區(qū)的大小根據(jù)病灶大小調(diào)整，通常大于3個體素，并盡量避開病灶邊緣、壞死、囊變，并行多次測量，減少誤差[2]。

1.4 資料分析

由2位MRI診斷醫(yī)師（副主任醫(yī)師以上）以盲法對所有病例的圖像進行診斷及TIC曲線分析，按照以下三類進行分析：Ⅰ型（漸增型），即在注射對比劑后2 min以上，病灶的信號強度持續(xù)升高；Ⅱ型（平臺型），即在注射對比劑后2 min內(nèi)病灶的信號強度達最大值，隨后維持較長時間；Ⅲ型（流出型），即在注射對比劑后2 min內(nèi)病灶的信號強度達最大值，隨后逐漸降低。對于同一病灶表現(xiàn)為兩種TIC曲線者，將其記為兩種曲線。

按照免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果來確定ER狀態(tài)，當(dāng)≥10%的腫瘤細胞核著色時，定義為陽性；依據(jù)2013年美國臨床腫瘤學(xué)會/美國病理醫(yī)師學(xué)院（ASCO/CAP）聯(lián)合發(fā)布的乳腺癌c－erbB－2檢測指南，當(dāng)免疫組織化學(xué)結(jié)果為0或1+時為陰性，2+時需進一步行FISH 檢測判斷有無擴增，3+時為陽性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，用四格表資料χ2檢驗對動態(tài)增強曲線類型與生物學(xué)指標(biāo)ER/PR、C－erbB－2 間的關(guān)系進行分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)表現(xiàn)

33例病灶動態(tài)增強后31例呈腫塊型強化，2例呈局灶型強化。TIC曲線以Ⅱ型、Ⅲ型曲線為主，其中有12例病灶同時表現(xiàn)為Ⅱ型和Ⅲ型（圖1，2），因此，Ⅱ型曲線共23例，Ⅲ型曲線共22例。

2.2 病理及免疫組化結(jié)果

33例經(jīng)病理證實的乳腺癌中，浸潤性導(dǎo)管癌30例，浸潤性小葉癌、皮脂腺癌、導(dǎo)管內(nèi)癌各1例。免疫組化結(jié)果顯示ER/PR表達陽性者22例，陰性者11例；c－erbB－2 表達陽性者 14 例，c－erbB－2 陰性者19例。

綜上，TIC曲線表現(xiàn)為Ⅱ型者，ER/PR陽性15例，陰性 8例；c－erbB－2陽性 10例，陰性 13例。Ⅲ型曲線ER/PR表達陽性者14例，陰性者8例；cerbB－2陽性9例，陰性13例（表1）。采用四格表資料 χ2檢驗進行分析顯示，χ2值分別為 0.012 （P＞0.05）、0.030 （P＞0.05）， 生物學(xué)指標(biāo) ER/PR 及 C－erbB－2表達水平與TIC曲線類型間無相關(guān)性。

表1 不同TIC曲線類型的ER/PR及C－erbB－2表達狀況

3 討論

全球女性乳腺癌的患病率已躍居女性惡性腫瘤的第一位，嚴(yán)重危害女性健康，精準(zhǔn)診斷及全面評估對于患者預(yù)后尤為重要。MRI檢查尤其是動態(tài)增強MRI的廣泛應(yīng)用在乳腺病變的診斷及評估方面有重要價值，通過分析乳腺MRI動態(tài)增強的形態(tài)學(xué)特征及增強參數(shù)，可以評估患者預(yù)后并指導(dǎo)臨床診療。

目前，關(guān)于MRI動態(tài)增強掃描時乳腺癌的形態(tài)學(xué)特征及動態(tài)增強參數(shù)與患者預(yù)后因素的相關(guān)性研究不斷增多，包括關(guān)于乳腺癌動態(tài)增強后TIC曲線類型與患者預(yù)后因素ER/PR及C－erbB－2表達水平的相關(guān)性研究，但結(jié)果尚不統(tǒng)一。有研究報道[3－5]，流出型強化方式和ER陰性明顯相關(guān)，95%的三陰性乳腺癌表現(xiàn)為流出型增強曲線。主要原因是ER表達陰性者腫瘤核級別較高，更具有侵襲性，其細胞分化較低級的，血管生成較活躍[6]。亦有研究認為[7]，ER表達陽性與流入型曲線相關(guān)，這可能是由于ER表達陽性與抑制新生血管相關(guān)，ER陽性腫瘤細胞分泌較少量的血管生成因子，從而使新生血管數(shù)量減少，腫瘤更有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的纖維化，從而表現(xiàn)為流入型TIC曲線，而纖維化較少者則表現(xiàn)為流出型。但是Stomper等[8]的研究結(jié)果顯示，ER/PR及C－erbB－2的表達狀況與TIC曲線類型無相關(guān)性。本組33例乳腺癌動態(tài)增強后的TIC曲線類型主要表現(xiàn)為Ⅱ型和Ⅲ型曲線，這與Fan等的研究一致[9]，對TIC曲線與ER/PR及C－erbB－2表達狀況的相關(guān)性分別進行四格表資料χ2檢驗，結(jié)果顯示兩者間并無明顯相關(guān)，這與Stomper等的研究結(jié)果一致。

圖1 左乳皮脂腺癌（T2N0M0）。圖1a：MIP圖顯示，左側(cè)乳腺外下象限不規(guī)則病灶，界限尚清，周圍見血管糾集。圖1b：病灶呈環(huán)形強化。圖1c：于病灶不同部位選取ROI，TIC曲線分別表現(xiàn)為Ⅱ型、Ⅲ型。Figure 1. Left breast with sebaceous gland carcinoma(T2N0M0).MIP:irregular focus massive with clear boundary and peripheral gathered vascular in the left breast outer lower quadrant(Figure 1a).DCEMRI:ring－enhancement(Figure 1b).Type Ⅱ and type Ⅲ on the ROI in different regions in the lesions(Figure 1c).

圖2 左乳浸潤性導(dǎo)管癌（T2N0M0）。圖2a：MIP圖顯示，左側(cè)乳腺外上象限類圓形病灶，邊界模糊，周圍見增粗迂曲血管影。圖2b：病灶增強后顯著均勻強化。圖2c：于病灶強化不同區(qū)域及右側(cè)正常胸壁分別選取ROI，以胸壁為參考，病灶TIC曲線表現(xiàn)為Ⅱ型和Ⅲ型。Figure 2. Leftbreastwith invasive ductalcarcinoma(T2N0M0).MIP:oval lesions with unclear boundary and peripheral circuitous and thickening vessels in the left breast outer upper quadrant(Figure 2a).DCE－MRI:homogenous enhancement(Figure 2b).Type Ⅱ and typeⅢ on selected ROI in different regions in enhanced lesions,and selected ROI in right normal chest wall as reference(Figure 2c).

不同研究結(jié)論的差異性可能與多種因素有關(guān)。首先，與不同研究人員手動選取的感興趣區(qū)的位置、大小等有關(guān)。本組病例中，有12例病灶由于所選感興趣區(qū)位置不同，同一病灶表現(xiàn)為兩種不同的曲線類型，但是同一病灶其ER/PR及C－erbB－2表達狀況相同，這說明TIC曲線類型的差異與感興趣區(qū)的選取密切相關(guān)，并且可以解釋病灶的TIC曲線類型與患者體內(nèi)ER/PR及C－erbB－2表達狀況無相關(guān)性。另外有研究認為[10]，小面積的ROI與整個病灶ROI相比結(jié)果更準(zhǔn)確，與預(yù)后因素更加相關(guān)。

其次，結(jié)論的差異性也可能受其它因素的影響，如毛細血管通透性或細胞外、血管外體積等[8]。MRI動態(tài)增強掃描時，病灶強化的時間和程度主要取決于腫瘤血管化程度、血管壁對對比劑的滲透性及腫瘤間質(zhì)內(nèi)壓力三方面因素[11]。乳腺癌屬血管依賴性疾病，病變內(nèi)大量新生血管形成,血管內(nèi)皮細胞發(fā)育不完善、血管壁通透性強、腫瘤組織破壞，動靜脈屢形成，故曲線表現(xiàn)為快進快出的流出型，但是部分血管化程度低的惡性病變，則表現(xiàn)為平臺型或流入型。ER/PR及C－erbB－2表達狀況與腫瘤血管生成密切相關(guān)，從而影響腫瘤的強化程度及方式，強化后表現(xiàn)為不同的TIC曲線類型，因此這也是部分研究認為TIC曲線與ER/PR及C－erbB－2表達狀況具有相關(guān)性的理論依據(jù)。

綜上，ROI的選取及任何影響動態(tài)增強的因素均可以影響TIC曲線類型，從而導(dǎo)致不同研究結(jié)果間的差異性。因此，要進一步明確乳腺癌TIC曲線類型與患者體內(nèi)生物標(biāo)記間是否存在相關(guān)性及相關(guān)性大小，則需要更大樣本量、更統(tǒng)一的感興趣區(qū)選取以及更加優(yōu)化的研究方案，進行前瞻性研究。此外，該研究說明常規(guī)MRI動態(tài)增強及半定量分析由于多種因素影響不容易對腫瘤的MRI增強特點達成共識，因此，MRI動態(tài)增強定量分析方法在進一步研究乳腺癌預(yù)后因素與MRI動態(tài)增強相關(guān)性方面的應(yīng)用很有必要。

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A correlation study of breast cancer TIC types and ER/PR or CerbB－2

CHEN Li-jun1,WEI Qing-shun2,ZHU Jian-wen1,ZHENG Xiao-xia1,YANG Xiao-ping1
(1.Department of Imaging Diagnosis，Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command,Lanzhou 730050,China;2.The Second Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China)

Objective:To investigate the correlation of time－signal intensity curve(TIC)of breast cancer by dynamic contrast－enhanced MRI(DCE－MRI)and biological factors included ER/PR,CerbB－2.Methods:DCE－MRI imaging data and immunohistochemical results of 33 patients with breast cancer proved by operation and pathology were retrospectively analyzed,then the TIC was drawn for 33 lesions and ER/PR and CerbB－2 status were analyzed,a chi－square test was used to explore the correlation between TIC types and biological factors of breast cancers.Results:Among the 33 lesions,30 lesions were invasive ductal carcinoma,the rest of the cases were invasive lobular carcinoma(1),sebaceous gland carcinoma(1)and ductal carcinoma in situ(1)respectively.Twenty nine masses enhancement lesions and 2 focal enhancement lesions were idenfied.The main type of TIC were typeⅡ and typeⅢ,and there were 12 lesions that behave as both typeⅡ and typeⅢ,therefore 23 cases with typeⅡ and 22 cases with typeⅢ.For the immunohistochemical results,22 lesions were ER/PR positive,and 11 lesion were negative;14 lesions were c－erbB－2 positive,19 were negative.There was no correlation between TIC types and biological factors include ER/PR(χ2=0.012,P＞0.05)and c－erbB－2(χ2=0.030,P＞0.05)of breast cancers.Conclusion:There was no correlation between TIC of breast cancer and biological factors(ER/PR,CerbB－2).

Breast neoplasms;Magnetic resonance imaging

R737.9；R445.2

A

1008－1062（2017）08－0549－04

2016－10－24；

2017－02－24

陳俐君（1990－），女，甘肅白銀人，在讀碩士研究生。E－mail：lzuclj_yxyx＠sina.cn

楊曉萍，蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院影像診斷科，730000。E－mail：lwyxp_zxl＠sohu.com

甘肅省自然科學(xué)基金（編號：1606RJZA160）。