異甘草酸鎂預防和治療小細胞肺癌化療所致肝功能損傷的臨床研究

欒天燕+臧愛民

摘要：目的 探討異甘草酸鎂預防小細胞肺癌化療所致肝損傷的臨床應用價值。方法 將90例小細胞肺癌患者隨機分成治療組和對照組各45例，兩組患者均采用小細胞肺癌的標準方案行化療，治療組在化療開始第1 d同時使用異甘草酸鎂100 mg，對照組在化療開始第1 d使用維生素C 3.0 g，均為靜脈滴注1次/d，連用1 w。結果 治療組發生肝功能損傷患者7例，占15.21%，對照組18例，占40.00%，兩組有統計學差異（P<0.05）；治療組因化療藥物性肝損傷導致化療推遲共3個化療周期，占總化療周期的1.16%（3/258），化療減量共1個化療周期，占總化療周期的0.39%（1/258）。對照組因化療藥物性肝損傷導致化療推遲共12個化療周期，占總化療周期的5.04%（3/238）， 化療減量共4個化療周期，占總化療周期的1.68%（4/238），均P<0.05，差異均有統計學意義。結論 異甘草酸鎂聯合化療可用于藥物性肝損傷的預防性治療，值得臨床推廣應用。

關鍵詞：異甘草酸鎂；預防；小細胞肺癌；肝損傷

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）24-0073-02

小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是常見的惡性腫瘤之一，約占肺癌的20%，惡性程度高，轉移早而廣泛，患者生存期短。化療是治療小細胞肺癌的重要手段，近年來臨床研究表明足葉乙甙聯合順鉑/卡鉑（EP/EC）的化療方案是治療小細胞肺癌的國際國內通用的標準方案，局限期小細胞肺癌化放療治療有效率達70%～90%，廣泛期小細胞肺癌化放療治療有效率達60%～70%，隨著化療藥物的日趨廣泛的應用，其對患者肝功能的毒性也越來越受到臨床醫生的關注。本研究對90例小細胞肺癌患者行EP/EC方案化療，同時預防應用異甘草酸鎂保肝治療與未預防應用保肝藥物的肝功能相關生化指標進行比較，為臨床有效防治化療藥物性肝損傷提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2012年1月～2015年6月河北大學附屬醫院腫瘤內科住院患者90例，均經病理證實為小細胞肺癌，其中男62例，女38例，年齡30～76歲，中位年齡58歲。隨機分成治療組45例，對照組45例。化療前患者肝功能均正常，KPS評分>80分，治療期間除保肝藥物，其他用藥均保持一致。排除實驗室或彩超檢查提示乙肝表面抗原陽性或合并慢性肝病患者，化療前檢查即存在肝功能異常的患者，治療期間需長期服用某種具有肝損傷藥物的患者。

1.2方法

兩組患者均采用EP/EC（依托泊苷300 mg/m2+順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5）方案行化療，治療組在化療開始第1 d同時使用異甘草酸鎂100 mg（江蘇正大天晴藥業）加入5%葡萄糖中靜脈滴注1次/d，連用1 w。對照組在化療開始第1 d使用維生素C 3.0 g加入5%葡萄糖中靜脈滴注1次/d，連用1 w，期間兩組均不再使用其他保肝藥物。

1.3觀察指標

兩組患者均于化療前1 d和化療完成后1 w檢測門冬氨酸氨基轉移酶（ALT）、丙氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）的水平，并參照WHO抗癌藥物不良反應分度標準進行評估，觀察肝功能異常事件發生的情況。

1.4統計學方法

運用SPSSl3.0統計軟件包進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05表示數據間有統計學差異。

2結果

2.1 療效比較

90例小細胞肺癌患者，共接受化療496周期。治療組完成化療256周期，對照組完成化療240周期。共有25例發生不同程度的肝功能損傷，占27.78%，其中發生Ⅰ度肝功能損傷15例，Ⅱ度肝功能損傷9例，Ⅲ度肝功能損傷1例，Ⅳ度肝功能損傷0例。治療組發生肝功能損傷患者7例，占15.21%，對照組18例，占40%，兩組有統計學差異（P<0.05），見表1。

2.2 不良反應觀察

治療組45例患者僅有3例有水鈉潴留的相關表現，出現雙下肢輕度水腫和輕度高血壓，經使用利尿劑后可緩解。1例出現背部皮疹，考慮為過敏反應，給予抗組胺類藥物治療后好轉。

2.3 化療推遲和減量情況

治療組45例患者共接受化療258周期，因化療藥物性肝損傷導致化療推遲共3個化療周期，占總化療周期的1.16%（3/258），化療減量共1個化療周期，占總化療周期的0.39%（1/258）。對照組45例患者共接受化療238周期，因化療藥物性肝損傷導致化療推遲共12個化療周期，占總化療周期的5.04%（3/238）， 化療減量共4個化療周期，占總化療周期的1.68%（4/238）。，經χ2檢驗，均P<0.05，差異均有統計學意義，見表2。

3討論

肝臟是化療藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，藥物本身或其代謝產物可產生藥物性肝損害。隨著化療藥物在臨床的廣泛應用，藥物性肝損傷越來越受到人們的關注。全球藥物性肝損傷達3%～9%。實際上，亞臨床型藥物性肝損傷的發生率遠比有癥狀的藥物性肝病更多見，幾乎所有化療藥物均可引起肝損害，輕者可出現肝功能異常，重者可導致中毒性肝炎或爆發性肝衰竭[1]。藥物性肝損傷的發生機制尚未完全明確，目前認為可能有以下三大途徑：①藥物及其代謝產物的直接作用；②免疫介導的肝細胞損害；③氧化應激，線粒體失能和靜脈竇內損傷等其他因素[2]。化療藥物所致的肝細胞損傷表現：①肝細胞壞死：中間毒性產物造成肝細胞壞死；也可為中間產物與人體蛋白質結合引起自身免疫性肝細胞損傷；②肝細胞脂肪變性：與細胞毒性化療藥物造成肝細胞線粒體損害有關；③膽汁淤積：引起肝細胞與膽汁排泌有關細胞器的損傷，或毛細膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，引起膽管結構破壞、硬化，導致膽汁淤積；④肝血管損傷：不少細胞毒性化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病，特別是大劑量聯合化療或肝動脈灌注化療時更易引起[3]。

從20世紀70年代起甘草酸制劑開始在我國臨床廣泛應用，實驗證實甘草酸能減輕肝細胞變性壞死，保肝降酶，促進膽紅素代謝，同時具有一定的抗病毒和抗肝纖維化的作用。異甘草酸鎂是最新一代的甘草酸制劑，是多功能的肝細胞保護劑，其特點：①單一立體異構鎂鹽，全新結構的手性化合物，親脂性好其藥效和藥代動力學優勢突出；②具有較強的抗炎，保護肝細胞膜和抗氧化作用，起效更加迅速；③具有肝臟特異靶向性，對腎臟醛固酮系統影響很小，半衰期長且不良反應輕。異甘草酸鎂的療效和安全性均好于傳統的甘草酸制劑[4]。

本研究在相同病種和相同化療方案的前提下，觀察使用異甘草酸鎂與不使用異甘草酸鎂藥物性肝損傷的發生率的差別，結果顯示異甘草酸鎂聯合化療可顯著減少藥物性肝損傷的發生，有效減少了因肝損傷導致化療延期和減量的發生，有利于協助完成化療計劃，且不良反應輕微可控，值得臨床借鑒和推廣。當然，目前現有的數據尚缺乏高級別的詢證醫學的證據，未來應相繼開展多中心、前瞻性的大型隨機對照的研究，相信隨著對異甘草酸鎂防治藥物性肝損傷藥理作用和機制的研究不斷深入，對其的認知將更為全面，異甘草酸鎂在臨床使用的最佳劑量和使用療程將得到進一步的優化，發揮更加重要的保肝護肝的作用。

參考文獻：

[1]Petronijevic M，Ilic K.Associations of gender and age with the reporting of drug-induced hepatic failure： data from the VigiBase[J].J Clin Pharmacol，2013，53（4）：435-443.

[2]馮曉霞，梁海林，聶苑霞，等.藥物性肝病發病機制研究進展[J].實用肝病雜志，2011，12（14）：477-479.

[3]Rubbia-Brandt L.Sinusoidal obstruction syndrome[J].Clin Liver Dis，2010，14（4）：651-668.

[4]丁蘭.淺談異甘草酸鎂治療肝臟疾病的臨床應用進展[J].天津藥學，2011，23（4）：55-58.endprint