利奈唑胺治療糖肽類抗菌藥物無效的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎的病例分析

龍 銳，邱 峰，蒙 龍，楊佳丹，張成志

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部 400016)

論著·臨床研究

利奈唑胺治療糖肽類抗菌藥物無效的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎的病例分析

龍 銳，邱 峰，蒙 龍，楊佳丹，張成志△

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部 400016)

目的對糖肽類抗菌藥物無效的醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎后續(xù)使用利奈唑胺治療有效的病例進行分析，給臨床使用提供意見。方法對該院1例急性硬膜下血腫清除術(shù)后醫(yī)院獲得性MRSA肺炎的患者進行抗菌藥物分析，對糖肽類抗菌藥物和利奈唑胺的療效和經(jīng)濟學指標進行循證評價。結(jié)果該患者使用糖肽類抗菌藥物治療后療效不佳，換為利奈唑胺抗感染治療獲得成功。該患者每日使用2 g萬古霉素，400 mg仿制替考拉寧和1 200 mg利奈唑胺，日均費用分別為497、341和788元。結(jié)論可以選擇利奈唑胺治療糖肽類抗菌藥物無效的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；醫(yī)院獲得性肺炎；利奈唑胺；糖肽類抗菌藥

醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)是最常見的醫(yī)院獲得性感染，病死率高。金黃色葡萄球菌是HAP感染最常見的革蘭陽性菌，其中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)的分離率逐年增加。2011年我國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(Mohnarin)監(jiān)測資料顯示，MRSA分離株占金黃色葡萄球菌的50%以上[1]。《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》建議使用糖肽類或利奈唑胺治療MRSA引起的肺部感染(Ⅰ類)[2]。在我國常首選糖肽類抗菌藥物治療MRSA，在其臨床療效不佳時常換用利奈唑胺。眾多的臨床證據(jù)表明，利奈唑胺對MRSA的療效是優(yōu)于糖肽類的[3-4]，但是利奈唑胺對糖肽類抗菌藥物無效的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎是否有效，尚缺乏證據(jù)支持。本文對1例糖肽類抗菌藥物無效的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎后續(xù)使用利奈唑胺治療有效的病例進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者，老年女性，在家意外跌倒后出現(xiàn)嘔吐、頭暈頭痛，根據(jù)CT結(jié)果在院外行右側(cè)額顳頂急性硬膜下血腫清除術(shù)。術(shù)后6 d，患者意識障礙加重，處于淺昏迷狀態(tài)。體溫38.3 ℃，雙肺聞及較多干、濕羅音，血常規(guī)中白細胞總數(shù)15.80×109/L，中性粒細胞百分比為93.5%，胸片提示雙肺下葉小斑片影，遂入本院治療。診斷：(1)右側(cè)額、顳、頂急性硬膜下血腫清除術(shù)后；(2)HAP；(3)Ⅰ型呼吸衰竭；(4)繼發(fā)性癲癇；(5)右枕部頭皮血腫；(6)原發(fā)性高血壓3級，極高危。

1.2方法

1.2.1神經(jīng)外科ICU治療階段(2015年2月23日至3月16日) 神經(jīng)外科ICU將患者氣管切開，給予抗感染、神經(jīng)營養(yǎng)和胃黏膜保護等處理后患者神經(jīng)系統(tǒng)情況相對穩(wěn)定，但肺部感染控制不佳，2月25日體溫高達40 ℃；氣管導管中吸出大量血性膿痰；雙下肺聞及較多濕羅音；血常規(guī)中白細胞計數(shù)為17.89×109/L。2月27日CT 示：左肺中葉，右肺中葉、下葉彌漫性實變；3月5日CT示：雙肺彌漫性實變增多，小空洞形成，內(nèi)有液平，雙側(cè)少量胸腔積液，與2月27日比較無好轉(zhuǎn)。抗菌藥物使用情況：頭孢米諾鈉使用2 d后換為替考拉寧聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉，3月7日更換為萬古霉素聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，3月14日調(diào)整治療方案為替考拉寧聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。

1.2.2呼吸內(nèi)科RICU治療階段(3月16日至4月19日) 神經(jīng)外科治療21 d后，患者神志淡漠，神經(jīng)系統(tǒng)情況無特殊。但肺部感染重，體溫升高，氣管導管中吸出大量膿痰，雙肺大量干、濕羅音，存在陣發(fā)性劇烈嗆咳，CT示胸部病灶增多，痰中反復找到MRSA。于3月16日轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科RICU進行治療，當日體溫38.6 ℃。3月18日纖支鏡檢查示：氣道充血、糜爛，黏膜明顯腫脹，纖支鏡下吸出大量膿痰行痰培養(yǎng)檢查。3月18日調(diào)整治療方案為利奈唑胺聯(lián)合異帕米星。抗菌藥物調(diào)整3 d后患者體溫穩(wěn)定在37.5 ℃以下，雙肺干、濕羅音明顯減少，陣發(fā)性嗆咳消失，神志轉(zhuǎn)清可簡單交流，血常規(guī)白細胞計數(shù)逐漸降至(4～6)×109/L。4月4日胸片示雙肺病灶較前明顯吸收，則停用利奈唑胺和異帕米星。痰培養(yǎng)結(jié)果反復找到鮑曼不動桿菌等革蘭陰性桿菌，4月6日調(diào)整抗菌藥物為亞胺培南西司他丁鈉，4月13日再降階梯為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。呼吸內(nèi)科治療34 d，患者情況明顯好轉(zhuǎn)，遂出院。

2 結(jié) 果

2.1病原學結(jié)果 患者在神經(jīng)外科住院期間，血培養(yǎng)為陰性，但在痰標本(2月25日，2月28日，3月2日，3月4日，3月10日和3月14日)中反復找到金黃色葡萄球菌，對苯唑西林耐藥(證實為MRSA)，對β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類和四環(huán)素類等抗菌藥物均耐藥；對利奈唑胺、替考拉寧、夫西地酸和萬古霉素敏感。3月16日轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科2 d后開始使用利奈唑胺，利奈唑胺治療7 d后痰培養(yǎng)中未再發(fā)現(xiàn)MRSA致病菌，3月25日痰培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動桿菌復合群，4月1日為鮑曼不動桿菌復合群和克氏檸檬酸桿菌。利奈唑胺使用18 d后停用，痰培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)MRSA，4月6日痰培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動桿菌復合群和克氏檸檬酸桿菌，4月10日為鮑曼不動桿菌復合群。

2.2體溫曲線變化 患者在神經(jīng)外科住院期間體溫一直較高，2月18日體溫高達39 ℃，遂使用利奈唑胺。使用后患者體溫迅速下降，在37.0～37.5 ℃。使用利奈唑胺16 d后停藥，體溫穩(wěn)定在37.5 ℃以下。見圖1。

圖1 患者使用利奈唑胺前后體溫變化曲線

2.3患者轉(zhuǎn)歸 呼吸內(nèi)科治療34 d，患者情況明顯好轉(zhuǎn)，體溫、血象正常，影像學示肺部病灶明顯吸收，停用抗菌藥物，出院。

2.4藥物使用情況 該患者每天使用2 g萬古霉素，400 mg仿制替考拉寧和1 200 mg利奈唑胺，日均費用分別為497、341和788元。本院使用的原研替考拉寧和去甲萬古霉素，其日均費用分別為496元和226元。

3 討 論

3.1抗菌藥物分析 患者為老年女性，在神外科住院期間術(shù)后并發(fā)醫(yī)院獲得性MRSA肺炎。患者使用糖肽類抗菌藥聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物20 d，雖然體外痰培養(yǎng)結(jié)果顯示對糖肽類抗菌藥物敏感，但臨床抗感染效果并不好。患者病情危重，體溫高，膿痰多，伴隨陣發(fā)性嗆咳，雙肺大量干、濕啰音，CT示肺上病灶增多遂轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科治療。

根據(jù)患者情況，在呼吸內(nèi)科將抗菌藥物進行調(diào)整。換用的抗菌藥物應具有如下優(yōu)勢：(1)對醫(yī)院獲得性MRSA肺炎的療效應優(yōu)于糖肽類藥物；(2)在肺組織中有良好的分布；(3)能夠有效清除病灶中的MRSA致病菌；(4)不良反應少，患者耐受好。因此，停用糖肽類藥物，換用利奈唑胺。另外，該例患者為老年女性，感染重，住院時間長，合并革蘭陰性菌感染不能除外；單用利奈唑胺對大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌療效不佳，因此治療方案最終調(diào)整為異帕米星聯(lián)合利奈唑胺治療。呼吸內(nèi)科治療34 d，患者情況明顯好轉(zhuǎn)，體溫、血象正常，影像學示肺部病灶明顯吸收，停用抗菌藥物，出院。

3.2循證證據(jù)分析 Chan等[3]在2016年做的一個多中心、國際合作的RCT臨床試驗結(jié)果表明：在治療糖尿病患者的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎中，利奈唑胺和萬古霉素的臨床成功率分別是57.6%和39.3%(Plt;0.01)，微生物學成功率分別是58.9%和和41.1%(Plt;0.01)，在病死率和藥物相關(guān)不良反應方面無差異。由于較多的證據(jù)支持利奈唑胺比萬古霉素治療MRSA肺炎有明顯的臨床優(yōu)勢，因此美國把利奈唑胺列為其臨床路徑的首選藥物。有研究顯示：在MRSA肺炎患者的住院時間、治療時間、機械通氣時間和ICU入住時間等方面，利奈唑胺均明顯優(yōu)于萬古霉素(Plt;0.01)[5]。同時，臨床上常發(fā)現(xiàn)體外痰培養(yǎng)結(jié)果顯示對萬古霉素敏感，但臨床治療效果不佳，原因可能在于萬古霉素對肺組織的傳統(tǒng)能力較差，殺菌速度相對比較緩慢，并且存在耳、腎等毒性。因此在實際臨床應用中，要結(jié)合患者具體情況、藥敏結(jié)果和萬古霉素血藥濃度監(jiān)測等結(jié)果制定最佳的給藥方案[6]。

Taξbakan等[7]回顧性研究表明：在治療ICU患者的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎方面，利奈唑胺與替考拉寧療效相當，但利奈唑胺的細菌清除率明顯較高；雖然患者的病死率沒有明顯差異，但利奈唑胺組的病死率(42.1%)低于替考拉寧組(63.6%)[7]。

3.3經(jīng)濟學評價 從單包裝價格和日均費用比較利奈唑胺均高于萬古霉素，但從治療1例MRSA感染患者的總費用(包括藥費、注射費、住院費、檢測費等)來看，選擇萬古霉素可能比利奈唑胺的費用更大[8]，這可能與國外常規(guī)進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測和處理萬古霉素不良反應的花費較大有關(guān)。有研究表明：使用替考拉寧和利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染患者的費用分別是8 727.4歐元和8 064.8歐元；同時提取治療成功患者的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn),替考拉寧組的總費用是9 962.7(9 465.7～10 502.2)歐元，而利奈唑胺組是8 444.8(8 195.9～8 709.2)歐元[9]。另外，Rello等[10]在2016年開展的關(guān)于利奈唑胺和萬古霉素治療醫(yī)院獲得性MRSA肺炎的藥物經(jīng)濟學評價顯示：利奈唑胺組的治療總費用(17 782±9 615)歐元與萬古霉素組(17 423±9 460)歐元沒有明顯差異，但是利奈唑胺組腎衰竭的發(fā)生率明顯低于萬古霉素組。在發(fā)生腎衰竭的患者中，利奈唑胺組的住院總費用、機械通氣時間、ICU入住時間和住院時間是低于萬古霉素組的。

臨床上常遇到糖肽類抗菌藥物對醫(yī)院獲得性MRSA肺炎無效的情況，那么此時換用利奈唑胺是否可行。本文顯示患者使用糖肽類抗菌藥物治療20 d后療效不佳，換為利奈唑胺抗感染治療獲得了成功。

老年患者年齡大、感染重，易出現(xiàn)多種耐藥菌合并感染。MRSA體外藥敏結(jié)果顯示對糖肽類抗菌藥物敏感，但實際體內(nèi)使用效果不理想時應及時調(diào)整抗菌藥物。大量的循證醫(yī)學證據(jù)表明利奈唑胺對MRSA肺炎的療效優(yōu)于糖肽類，雖然利奈唑胺日均費用高于糖肽類，但患者住院總費用低于糖肽類。綜上所述，針對糖肽類抗菌藥物無效的醫(yī)院獲得性MRSA肺炎，可以選擇利奈唑胺進行治療。

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Caseanalysisoflinezolidintreatmentofhospital-acquiredMRSApneumoniaafterineffectiveglycopeptideantibioticstreatment*

LongRui,QiuFeng,MengLong,YangJiadan,ZhangChengzhi

(DepartmentofPharmacy,FirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

ObjectiveTo analyze the case of inezolid in effectively treating hospital-acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia after ineffective glycopeptide antibiotics treatment in order to provide opinions for the clinical use.MethodsThe antibacterial drugs analysis was performed on 1 case of hospital-acquired MRSA pneumonia after acute subdural hematoma removal operation in this hospital,and the curative effects and economic indicators of glycopeptide antibacterial drugs and inezolid were conducted the evidence-based evaluation.ResultsUsing glycopeptide antibacterial drugs in this patient had poor curative effect,and then changing to inezolid anti-infection treatment obtained the success.This patient used vancomycin 2 g,generic teicoplanin 400 mg and inezolid 1 200 mg per day;the average daily costs were 497,341,788 Yuan respectively.ConclusionLinezolid can be selected for treating hospital-acquired MRSA pneumonia patient after ineffective glycopeptide antibacterial drugs treatment.

methicillin-resistant staphylococcus aureus;hospital-acquired pneumonia;linezolid;glucopeptide antibacterial drugs

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.020

重慶市衛(wèi)生和計劃生育委員會2015年醫(yī)學科研計劃項目(2015MSXM008)。

龍銳(1981-)，主管藥師，博士，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的臨床藥學研究。△

,E-mail： 535696509@qq.com。

R969.3

A

1671-8348(2017)33-4664-03

2017-05-10

2017-07-28)