糖尿病合并肺結核患者體內抗結核藥物血藥濃度分析

毛曉輝 吳璇 王勃 薛欣 曹思哲 高新華 馬庭喜薛瑜 徐紓 郭鳳艷 王清虎

糖尿病合并肺結核患者體內抗結核藥物血藥濃度分析

毛曉輝 吳璇 王勃 薛欣 曹思哲 高新華 馬庭喜薛瑜 徐紓 郭鳳艷 王清虎

目的研究糖尿病合并肺結核患者體內異煙肼、利福平的血藥濃度與單純肺結核之間的差別，為臨床用藥提供理論支持。方法隨機選取糖尿病合并肺結核患者30例作為觀察組(A組)，單純肺結核組30例為對照組(B組)，采用高效液相色譜法(HPLC)測定患者體內異煙肼、利福平的血藥濃度，兩組間進行比較，采用SPSS18.0軟件進行統計學分析。結果(1) A組治療前的血藥濃度較治療后顯著降低[分別為(8.56±4.04)ug/mL和(14.91±4.99)ug/mL，t=-5.41，P=0.00]；(2) A組治療前后異煙肼的血藥濃度統計學無顯著性差異[分別為(2.89±0.78)ug/mL和(2.92±0.71)ug/mL，t=-0.18，P=0.86]；(3) A組與B組比較，A組利福平的血藥濃度較B組顯著降低[分別為(8.56±4.04)ug/mL和(14.24±3.48)ug/mL，t=-5.77，P=0.00]；(4) A組與B組，兩組異煙肼的血藥濃度統計學無顯著性差異[分別為(2.89±0.78)ug/mL和(2.96±0.96)ug/mL，t=-0.29，P=0.77]。結論肺結核患者體內異煙肼的血藥濃度高低不受血糖的影響，但普遍偏低，利福平的血藥濃度有可能受血糖高低的影響，血糖的控制有可能會提高利福平的血藥濃度，因此要注意監測其血藥濃度并及時調整給藥劑量。

結核，肺/并發癥;糖尿病;抗結核藥物;血藥濃度

我國是世界上22個結核病高負擔國家之一，同時我國也是糖尿病大國，糖尿病患者是肺結核的高危人群，我國糖尿病合并肺結核率高達40%[1]，肺結核合并糖尿病的臨床發病率越來越高[2-3].兩病共存時治療周期長，痰菌陰轉時間長，治療失敗率高。抗結核藥物血藥濃度的檢測近年來在臨床上越來越受到重視，Heysell 等[4]研究顯示抗結核藥物的血藥濃度與療效具有直接相關性，血藥濃度不足是療效不佳的原因之一。本研究旨在通過對糖尿病合并肺結核組與單純肺結核組患者體內抗結核藥物的血藥濃度進行檢測，進一步了解肺結核患者體內抗結核藥物的血藥濃度高低與血糖水平是否有關。

資料與方法

一、診斷標準

1 肺結核診斷標準參考《肺結核診斷和治療指南》[5]

2 糖尿病診斷標準參考世界衛生組織(WHO)1999年糖尿病診斷標準[6]

二、病例選取

1 糖尿病組：隨機選取我院2015年12月至2017年5月初治肺結核同時合并糖尿病的患者30例，其中男性22例，女性8例，年齡28-68歲，平均年齡(46.58±6.02)歲，體質量為49-70.2kg，平均體質量(57.24±6.0)kg。

2 對照組：隨機選取同期單純初治肺結核患者30例，除外其它基礎疾病，其中男性20例，女性10例，年齡23-70歲，平均年齡(44.56±5.89)歲，體質量為44-72.3kg，平均體質量(55.4±6.0)kg。

兩組性別、年齡、體質量均無顯著性差異(Pgt;0.05)

三、糖尿病組均采用胰島素降糖治療。抗結核藥物均給予HRZE四聯抗結核方案。異煙肼0.3g口服，1次/日(山西云鵬制藥有限公司、0.1g×100片)利福平0.45g/0.6g口服，1次/日(體質量lt;50kg者0.45g，≥50kg者0.6g)(四川制藥制劑有限公司、0.15g×100片)。

四、血藥濃度檢測：A組分別在入院時服用異煙肼、利福平2h抽取靜脈血3mL送檢，采用高效液相色譜儀(HPLC)測定二者的血藥濃度，治療1月后再次檢測，同時檢測B組入院時的異煙肼、利福平的血藥濃度。

五、統計學分析：收集整理病例相關資料及血藥濃度值，運用SPSS18軟件將A組治療前后及AB組的兩種抗結核藥物的血藥濃度數值進行比較，通過t檢驗計算出相應的P值，Plt;0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、 A組治療1月后較治療初利福平的血藥濃度顯著升高，差異有統計學意義(Plt;0.05)(見表1)。

二、A組治療1月后和治療初相比較，異煙肼的血藥濃度差異無統計學意義(Pgt;0.05)(見表1)。

三、A組治療初利福平的血藥濃度較B組顯著降低，差異有統計學意義(Plt;0.05)(見表2)。

四、A組治療初異煙肼的血藥濃度較B組比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)(見表2)。

五、不同組別異煙肼的血藥濃度多低于正常，與血糖高低無關(見表3)。

表1 糖尿病合并肺結核組治療前后抗結核藥物血藥濃度分析

表2 糖尿病合并肺結核組和單純肺結核組抗結核藥物血藥濃度分析

表3 糖尿病合并肺結核組和單純肺結核組異煙肼血藥濃度分析

討 論

我國是結核病高發的國家，結核病例數約占全球 12%[7]，結核病的疫情還不容樂觀。抗結核藥物是結核病化療的基石，自抗結核藥物問世以來，結核病治愈率明顯提高，但仍有約13 %患者治療失敗[7]。治療失敗的原因有一部分是耐藥的問題。有研究表明，患者體內的治療藥物濃度與耐藥的發生相關[8]。藥物濃度過低可能誘發耐藥，Heysell 等[4]研究顯示抗結核藥物的血藥濃度與療效具有直接相關性，血藥濃度不足是療效不佳的原因之一。藥物濃度過高則會增加藥物的毒副作用，可造成藥物性肝損傷而影響化療效果[9]。因此，進行血藥濃度監測，才能指導臨床用藥，更好的達到個體化治療。因此，抗結核藥物血藥濃度監測在結核病的治療中十分重要[10]。

糖尿病患者是結核病的高危人群，且二者共存時往往治療周期長，療效差，復發率高。糖尿病患者往往合并肝腎等臟器的損害，而抗結核藥物大多是經肝腎代謝。異煙肼和利福平是結核病化療藥物的基石。異煙肼對結核分枝桿菌具有高度選擇性，對生長旺盛的活動期結核分枝桿菌有強大的殺滅作用，對靜止期結核分枝桿菌無殺滅作用而僅有抑菌作用，其 MIC 為 0.025-0.050 mg/L[11]。 本研究結果顯示，A組治療前后異煙肼的血藥濃度差異無統計學意義；且A組和B組異煙肼的血藥濃度差異也無統計學意義。A組治療前和治療1月后的異煙肼血藥濃度值低于正常血藥濃度范圍(正常范圍為3-6ug/mL)的占73.3%，兩組無統計學差異；B組異煙肼的血藥濃度值低于正常濃度范圍的占70%，AB兩組相比較差異無統計學意義。與魏香蘭等[12]報道的結果一致。原因可能是因為異煙肼主要在肝內由N-乙酰轉移酶2(NAT-2)乙酰化為乙酰異煙肼和異煙酸等，最后與少量原形藥經腎排出。異煙肼的代謝根據 NAT-2不同的表型分為快代謝型、中間代謝型和慢代謝型[13]。 74.4%的中國人和大部分的亞洲人是快乙酰化型(結核病P510)，因此異煙肼的血藥濃度普遍偏低可能與此有關，慢代謝型患者異煙肼的暴露量大，可能具有更好的療效。可以看出，肺結核患者體內異煙肼的血藥濃度高低不受血糖的影響，并且其血藥濃度值普遍偏低，需監測并及時調整用藥劑量。

利福平是目前治療結核病最有效的藥物之一，主要經肝臟代謝，體外試驗表明，利福平對結核分枝桿菌的殺菌濃度為 0.005-0.2 mg/L[12]。該藥主要經膽汁從腸道排泄，在腎功能減退患者中本品無蓄積。本研究結果提示A組治療初利福平的血藥濃度值低于治療1月后，同時也低于B組，考慮可能與A組治療初期的高血糖狀態有關，與王建崗等[14]報道結果相符合，分析原因可能與糖尿病患者往往合并有肝腎等臟器的損害有關，糖尿病可造成糖脂代謝紊亂，肝臟作為糖脂代謝重要的靶器官，糖尿病狀態下可產生脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等肝臟疾病，其機制可能與氧化應激有關[15]。有研究表明[16]：2 型糖尿病患者非酒精性脂肪肝、肝纖維化、肝硬化的風險增加 ，肝臟病變時，肝臟的有效血流量減少，肝細胞對藥物的攝取和排泄減少，膽汁淤積，血漿蛋白合成減少，使得藥物的血藥濃度降低。因此可能導致導致利福平的血藥濃度降低。本研究結果與魏明等[17]報道的結果不一致。可能與不同患者應用利福平的血藥濃度個體差異較大有關，也有可能是因為有的患者開始對藥物吸收不良，但當藥物起作用后，血藥濃度可能增高有關，本研究的缺陷是樣本量少，采血的時間點過少，不能連續動態反應血藥濃度的狀態，有待于進一步大樣本數據和多個時間點檢測的研究。

綜上，糖尿病合并肺結核時，往往病情療程長、治愈率低、復發率高，本研究提示糖尿病患者的利福平血藥濃度降低可能是導致治療失敗的原因之一。因此，應重視在抗結核治療過程中抗結核藥物特別是利福平的血藥濃度監測，以更好的指導臨床用藥。

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Analysisofplasmaconcentrationsofisoniazid(INH)andrifampicin(RFP)ofdiabetespatientscomplicatedwithpulmonarytuberculosis

MAOXiao-hui,WUXuan,WANGBo,XUEXin,CAOSi-ze,GAOXin-hua,MATin-xi,XUEYu,XUSu,GUOFen-yan,WANGQing-hu
Xi’anChestHospital,Xi’an,Shaanxi710061,China

ObjectiveTo explore the deviation of plasma concentrations of isoniazid (INH) and rifampicin (RFP) between diabetes mellitus with pulmonary tuberculosis and pulmonary tuberculosis.Methods30 diabetes mellitus patients complicated with pulmonary tuberculosis were taken as the observation group (the group A), and another 30 tuberculosis patients as control group (the group B). It used high performance liquid chromatography (HPLC) to measure the plasma concentrations of isoniazid (INH) and rifampicin (RFP), and the results of the two groups were statistically analyzed by SPSS18.0.Results1. The plasma concentration of RFP in the group A decreased significantly after treatment [(8.56±4.04)ug/mL and (14.91±4.99)ug/mL respectively, (t=-5.41,P=0.00)]. 2. The plasma concentration of INH before and after treatment in the group A had no statistically significant [(2.89±0.78)ug/mL and (2.92±0.71)ug/mL respectively] (t=-0.18,P=0.86). 3. The plasma concentration of RFP decreased more significantly in the group A than in the group B [(8.56±4.04)ug/mL and (14.24±3.48)ug/mL respectively] (t=-5.77,P=0.00). 4. The plasma concentration of INH in the group A and the group B had no statistical significance [(2.89±0.78)ug/mL and (2.96±0.96)ug/mL respectively] (t=-0.29,P=0.77).ConclusionThe plasma concentration of INH in pulmonary tuberculosis patients is influenced by blood sugar but generally low. The plasma concentration of RFP may be influenced by blood sugar. The controlling of blood sugar may increase the plasma concentration of RFP. Therefore, plasma concentration should be monitored and drug dose should be adjusted appropriately.

tuberculosis; pulmonary/complication; diabetes; anti-tuberculosis drugs; plasma concentration

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.029

710100 陜西 西安，西安市胸科醫院 內四科

2017-08-03]