心搏驟停患者經心肺復蘇搶救自主循環恢復后使用大劑量烏司他丁在改善預后中的效果

胡金倫 潘浩泉 徐偉干

心搏驟停患者經心肺復蘇搶救自主循環恢復后使用大劑量烏司他丁在改善預后中的效果

胡金倫 潘浩泉 徐偉干

目的探討心搏驟停患者經心肺復蘇搶救自主循環恢復(restoration of spontaneous circulation，ROSC)后使用大劑量烏司他丁在改善預后中的效果。方法按照是否接受烏司他丁治療將81例心臟驟停患者分為試驗組41例(常規方案+大劑量烏司他丁)和對照組40例(常規方案)，觀察兩組患者ROSC后心肌酶指標[肌酸激酶同工酶(Creatine Kinase-MB，CK-MB)、α-羥丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，HDBH)]、白蛋白(Albumin，Alb)和乳酸(Lactic acid，Lac)、肝功能指標[丙氨酸轉氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)]、腎功能指標[血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(Creatinine，Cr)]水平及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)嚴重度評分變化情況，并比較兩組患者ROSC后4周腦功能分級和生存情況。結果試驗組患者ROSC后24h、48h、72h CK-MB、HDBH水平顯著低于對照組，有統計學差異(Plt;0.05)；試驗組患者ROSC后24h、48h、72h Lac水平均顯著低于對照組，有統計學差異(Plt;0.05)；試驗組患者ROSC后24h、48h、72h ALT、AST水平顯著低于對照組，有統計學差異(Plt;0.05)；試驗組患者ROSC后48h、72h BUN水平顯著低于對照組，ROSC后24h、48h、72h Cr水平顯著低于對照組，有統計學差異(Plt;0.05)；試驗組患者ROSC后24h、48h、72h MODS評分均顯著低于對照組，有統計學差異(Plt;0.05)；試驗組患者ROSC后4周腦功能分級1-2級所占比例略高于對照組，但無統計學差異(Pgt;0.05)；試驗組患者ROSC后4周死亡率略低于對照組，但無統計學差異(Pgt;0.05)。結論心搏驟停患者經心肺復蘇搶救ROSC后使用大劑量烏司他丁能夠有效提高患者心功能、肝腎功能、Alb和Lac改善效果，減輕MODS嚴重度，對改善腦功能分級和降低死亡率也有一定積極作用。

心搏驟停；心肺復蘇；自主循環恢復；烏司他丁

心搏驟停是臨床較為常見的一種急危重癥，心肺復蘇是促使患者自主循環恢復(restoration of spontaneous circulation，ROSC)的主要手段，隨著心肺復蘇技術不斷成熟，患者ROSC率顯著提升，但ROSC后死亡率仍較高[1]。大量專家指出，這與ROSC后多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)發生后所致的機體嚴重缺氧、缺血、酸中毒以及炎性介質大量釋放引起的彌漫性損傷有緊密聯系[2]。目前，臨床上雖針對心搏驟停病因加強了規范化急救治療方案，但仍不能有效阻止ROSC后MODS和腦死亡的發生。烏司他丁具有抑制多種水解酶活性的作用，能夠減輕蛋白水解酶所致的組織器官損傷，消除致炎因子，清除氧自由基，改善組織灌注和微循環[3]。我院嘗試在心搏驟停經心肺復蘇搶救ROSC后使用大劑量烏司他丁有效改善了預后效果，現將其臨床優勢進行分析，以期為相關研究提供參考，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

將2013/06至2016/06來我院ICU接受治療的81例心臟驟停患者納入本研究。按照是否接受烏司他丁治療將81例患者分為試驗組41例(常規方案+大劑量烏司他丁)和對照組40例(常規方案)，試驗組男性23例，女性18例，年齡為20-85歲，平均年齡為(52.06±8.69)歲，心臟驟停原因：心原性猝死31例、急性呼吸衰竭5例、急性腦卒中4例、藥物中毒1例，ROSC時間(18.22±4.35)min；對照組男性21例，女性19例，年齡為20-85歲，平均年齡為(52.11±8.71)歲，心臟驟停原因：心原性猝死30例、急性呼吸衰竭4例、急性腦卒中5例、血漿過敏1例，ROSC時間(18.24±4.41)min。兩組患者的性別比例、年齡構成、心臟驟停原因、ROSC時間等資料具有可比性(Pgt;0.05)。

二、納入和排除標準

納入標準：符合《2015美國心臟協會心肺復蘇及心血管急救指南》[4]中心臟驟停相關診斷標準，經心電圖結合臨床表現確診；按照《2015美國心臟協會心肺復蘇及心血管急救指南》中心臟驟停規范救治方案進行急救后心肺復蘇成功，ROSC時間超過10min；ROSC后出現MODS；病歷資料完整，簽署知情同意書。

排除標準：有心臟驟停病史者；合并嚴重自身免疫性疾病者；慢性疾病臨終期或腫瘤晚期者；其他無關疾病導致的臟器功能損傷者；依從性差，不能配合完成治療或隨訪者。

三、方法

對照組患者按照《2015美國心臟協會心肺復蘇及心血管急救指南》實施常規方案救治：①明確心臟驟停病因，積極處理原發病，阻斷MODS的潛在誘因；②無自主呼吸者及時進行有創機械通氣，有自主呼吸者進行面罩吸氧或無創機械通氣；③根據藥敏試驗及時進行抗感染治療；④保持低體溫以保護腦組織，適當脫水以降低顱內壓，使用神經營養藥物保護腦細胞功能；⑤使用血管活性藥物改善血流動力學指標；⑥使用強心、護肝和冠脈供血改善藥物改善心肌能量代謝、保護肝臟、減輕心臟負荷。

試驗組患者在此基礎上加用大劑量烏司他丁治療：ROSC即刻給予注射用烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990133，規格：5萬單位×12支)50萬單位加入至40mL 0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H20056626)中靜脈注射，每隔12h一次。

四、觀察指標

觀察兩組患者ROSC后心肌酶指標[肌酸激酶同工酶(Creatine Kinase-MB，CK-MB)、α-羥丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，HDBH)]、白蛋白(Albumin，Alb)和乳酸(Lactic acid，Lac)、肝功能指標[丙氨酸轉氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)]、腎功能指標[血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(Creatinine，Cr)]水平及MODS嚴重度評分變化情況，并比較兩組患者ROSC后4周腦功能分級和生存情況。

MODS嚴重度評分[5]包括心血管、肺、腦、凝血、肝、腎、胃腸7項評分，其中肺、肝、腎采用0-4分法計分，心血管、腦、凝血、胃腸采用0-3分法計分，計算總分，評分越高表示MODS越嚴重。

腦功能分級標準[6]：1級：基本正常；2級：中度殘疾，意識清醒；3級：重度殘疾，有意識；4級：昏迷或持續性植物狀態；5級：死亡。

五、統計學分析

結 果

一、ROSC后心肌酶指標水平

試驗組患者ROSC后48h、72h CK-MB水平顯著低于ROSC即刻，ROSC后48h HDBH水平顯著高于ROSC即刻，ROSC后72h HDBH水平顯著低于ROSC即刻，有統計學差異(Plt;0.05)；對照組患者ROSC后24h CK-MB水平顯著高于ROSC即刻，ROSC后72h CK-MB水平顯著低于ROSC即刻，ROSC后24h、48h、72h HDBH水平顯著高于ROSC即刻，有統計學差異(Plt;0.05)；試驗組患者ROSC后24h、48h、72h CK-MB、HDBH水平顯著低于對照組，有統計學差異，Plt;0.05，(見表1)。

表1 兩組患者ROSC后心肌酶指標水平對比

注：與同組ROSC即刻對比，△Plt;0.05，與對照組對比，*Plt;0.05

二、ROSC后Alb和Lac水平

兩組患者ROSC后72h Alb水平均顯著低于同組ROSC即刻，ROSC后24h、48h、72h Lac水平均顯著低于同組ROSC即刻，有統計學差異(Plt;0.05)；兩組患者ROSC后24h、48h、72h Alb水平對比，無統計學差異(Pgt;0.05)；試驗組患者ROSC后24h、48h、72h Lac水平均顯著低于對照組，有統計學差異，Plt;0.05，(見表2)。

表2 兩組患者ROSC后Alb和Lac水平對比

注：與同組ROSC即刻對比，△Plt;0.05，與對照組對比，*Plt;0.05

三、ROSC后肝功能指標水平

試驗組患者ROSC后48h、72h ALT水平顯著低于ROSC即刻，ROSC后24h、48h、72h AST水平顯著低于ROSC即刻，有統計學差異(Plt;0.05)；對照組患者ROSC后24h、48h、72h ALT水平顯著高于ROSC即刻，ROSC后24h、48h AST水平顯著高于ROSC即刻，ROSC后72h AST水平顯著低于ROSC即刻，有統計學差異(Plt;0.05)；試驗組患者ROSC后24h、48h、72h ALT、AST水平顯著低于對照組，有統計學差異，Plt;0.05，(見表3)。

表3 兩組患者ROSC后肝功能指標水平對比

注：與同組ROSC即刻對比，△Plt;0.05，與對照組對比，*Plt;0.05

四、ROSC后腎功能指標水平

試驗組患者ROSC后72h BUN水平顯著低于ROSC即刻，ROSC后24h、48h、72h Cr水平顯著低于ROSC即刻，有統計學差異(Plt;0.05)；對照組患者ROSC后24h、48h BUN和Cr水平顯著高于ROSC即刻，ROSC后72h Cr水平顯著低于ROSC即刻，有統計學差異(Plt;0.05)；試驗組患者ROSC后48h、72h BUN水平顯著低于對照組，ROSC后24h、48h、72h Cr水平顯著低于對照組，有統計學差異，Plt;0.05，(見表4)。

表4 兩組患者ROSC后腎功能指標水平對比

注：與同組ROSC即刻對比，△Plt;0.05，與對照組對比，*Plt;0.05

五、ROSC后MODS評分

試驗組患者ROSC后24h、48h、72h MODS評分均顯著低于對照組，有統計學差異，Plt;0.05，(見表5)。

表5 兩組患者ROSC后MODS評分對比(分

注：與對照組對比，*Plt;0.05

六、ROSC后4周腦功能分級

試驗組患者ROSC后4周腦功能分級1-2級所占比例略高于對照組，但無統計學差異，Pgt;0.05，(見表6)。

表6 兩組患者ROSC后4周腦功能分級對比[n(%)]

七、ROSC后4周生存情況

試驗組患者ROSC后4周死亡率略低于對照組，但無統計學差異，Pgt;0.05，(見表7)。

表7 兩組患者ROSC后4周生存情況對比[n，(%)]

討 論

本研究即針對性使用大劑量烏司他丁配合常規規范救治方案治療經心肺復蘇搶救ROSC后的心搏驟停患者。烏司他丁為健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來的一種糖蛋白，為蛋白酶抑制劑的一種[7]。烏司他丁及其代謝物對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶均有抑制作用，同時還能夠穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放、抑制心肌抑制因子產生、清除氧自由基、抑制炎癥介質釋放[8]。國外研究報道指出，烏司他丁能夠改善手術刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常和腎功能降低，防止手術刺激引起的對內臟器官與細胞的損傷以及改善休克時的循環狀態。楊秀林等的動物研究也證實，烏司他丁對心肺復蘇后大鼠體內炎癥反應有明顯抑制作用，在減輕缺血再灌注損傷和保護臟器功能方面有明顯效果[9]。

心搏驟停患者心肺復蘇后缺血再灌注損傷會導致心肌酶水平異常升高，存活的心肌會處于頓抑狀態，導致患者ROSC后心功能明顯降低[10]。同時心搏驟停患者心跳驟停和心肺復蘇期間灌注不足所致的肝、腎缺血也會導致肝、腎功能下降，加之再灌注后肝、腎損傷加重造成ALT、AST以及BUN、Cr水平異常升高[11]。本研究中試驗組患者在常規規范救治方案基礎上ROSC即刻給予大劑量烏司他丁治療，結果顯示，試驗組患者ROSC后24h、48h、72h CK-MB、HDBH水平顯著低于對照組，ROSC后24h、48h、72h ALT、AST水平顯著低于對照組，ROSC后48h、72h BUN水平顯著低于對照組，ROSC后24h、48h、72h Cr水平顯著低于對照組，提示烏司他丁能夠有效阻斷心、肝、腎受損的發生的發展過程，起到保護臟器功能的作用。另外，試驗組患者ROSC后24h、48h、72h MODS評分均顯著低于對照組，也證實了這一點。

Alb和Lac是反映危重患者病情轉歸的重要指標，其中Alb主要由肝臟合成，在維持血漿滲透壓中有重要作用，血清白蛋白每下降2.5gL，患者死亡風險增加25%左右[12]；Lac在機體發生缺氧低灌注狀態下存在異常升高狀態，可以有效反應機體肝、腎功能狀態[13]。本研究中兩組患者ROSC后72h Alb水平均顯著低于同組ROSC即刻，但兩組間并無統計學差異；試驗組患者ROSC后24h、48h、72h Lac水平均顯著低于對照組。提示烏司他丁在改善機體Lac代謝方面有顯著效果，但在改善Alb代謝方面效果不明顯。

心搏驟停患者心肺復蘇后腦功能和生存率與復蘇時間和腦保護措施是否得當均有緊密聯系[14]，本研究中試驗組患者ROSC后4周腦功能分級1-2級所占比例略高于對照組，ROSC后4周死亡率略低于對照組，但無統計學差異。分析原因主要為影響心搏驟停患者心肺復蘇后腦功能和生存率的因素較多，非單純使用烏司他丁治療就能夠達到明顯的干預效果，還需進一步研究優化治療方案。但烏司他丁能夠抑制MODS和腦損傷發生和進展，在降低腦功能分級和死亡率方面雖效果不明顯，但仍有一定積極意義。

綜上所述心搏驟停患者經心肺復蘇搶救ROSC后使用大劑量烏司他丁能夠有效提高患者心、肝、腎功能、Alb和Lac改善效果，減輕MODS嚴重度，改善腦功能分級和降低死亡率有一定積極作用。

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Clinicaleffectofhighdosesofulinastatinaftercardiopulmonaryresuscitationrestorationofspontaneouscirculationforpatientswithcardiacarrest

HUJin-lun,PANHao-quan,XUWei-gan
FoshanFirstPeople’sHospital,Foshan,Guangdong528000,China

ObjectiveTo explore the clinical effect of high doses of ulinastatin after cardiopulmonary resuscitation restoration of spontaneous circulation for patients with cardiac arrest.Methods81 patients with cardiac arrest were divided into the experiment group (conventional scheme + high doses of ulinastatin) and the control group (conventional scheme). The levels of CK-MB, HDBH, Alb, Lac, ALT, AST, BUN, Cr, and the scores of MODS were observed.ResultsThe levels of CK-MB and HDBH on 24h, 48h, 72h after ROSC for the experiment group were lower than the control group (Plt;0.05). The levels of Lac, ALT, AST, BUN and Cr on 24h, 48h, 72h after ROSC for the experiment group were lower than the control group (Plt;0.05). The scores of MODS on 24h, 48h, 72h after ROSC for the experiment group were lower than the control group (Plt;0.05). There was no significant difference in the rate of brain function classification 1-2 or mortality (Pgt;0.05).ConclusionIt can increase the heart, liver and kidney function for the patients with cardiac arrest by high doses of ulinastatin after cardiopulmonary resuscitation restoration of spontaneous circulation, improve the levels of Alb, Lac, and reduce the MODS. It also has some positive effect on brain function classification and mortality reduce.

cardiac arrest; cardiopulmonary resuscitation; restoration of spontaneous circulation; ulinastatin

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.022

528000 廣東 佛山，佛山市第一人民醫院

2017-04-20]