慢性阻塞性肺疾病患者頸動脈內膜受損的臨床觀察

梅牧　羅紅　王天立　徐建仙

[摘要] 目的 探討慢性阻塞性肺疾病對大血管病變的影響。 方法 選取穩定期COPD患者共92例納入觀察。記錄受試者性別、年齡、血壓（收縮壓SBP、舒張壓DBP）、體重指數（BMI），進行肺功能及慢阻肺患者自我評估測試（CAT評分）、動脈血氣分析、頸動脈內膜中層厚度（IMT）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）測定。將病例分為頸動脈IMT正常組（A組，IMT<0.9 mm）和頸動脈IMT增厚組（B組，IMT≥0.9 mm）。使用SPSS20.0等軟件進行統計學處理。 結果 （1）兩組受試者性別、年齡、BMI、SBP、DBP無統計學差異（P>0.05），兩組CAT評分有統計學差異（P<0.05）。（2）兩組受試者TC、TG、HDL-C、LDL-C無統計學差異（P>0.05），hs-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%有統計學差異（P<0.05）。（3）線性相關分析顯示，IMT與年齡、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG水平相關（P<0.05）。偏相關分析顯示IMT與FEV1%、PaO2、hs-CRP相關（P<0.05）。（4）以IMT為因變量，多元逐步回歸分析結果顯示PaO2、hs-CRP、FEV1%依次進入方程。hs-CRP、PaO2、FEV1%是COPD患者頸動脈IMT的獨立影響因素。 結論 積極治療COPD原發病，對COPD心血管合并癥的防范與控制有積極意義。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；頸動脈內膜中層厚度；超敏C反應蛋白

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）29-0043-04

Clinical observation of carotid artery intimal injury in patients with chronic obstructive pulmonary disease

MEI Mu1 LUO Hong2 WANG Tianli1 XU Jianxian1

1.Department of Respiratory Medicine， Changde First Peoples Hospital in Hunan Province， Changde 415003， China； 2.Department of Respiratory Medicine， the Second Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410013， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of chronic obstructive pulmonary disease on macrovascular disease. Methods A total of 92 patients with stable COPD were selected for observation. The sex， age， blood pressure（SBP， DBP）， and body mass index（BMI） were recorded in the subjects. Measurement of pulmonary function was performed， and self-evaluation test of patients with COPD（CAT scores）， arterial blood gas analysis， intima-media thickness（IMT）， total cholesterol（TC）， triglyceride（TG）， high-density lipoprotein cholesterol（HLD-C）， and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） and high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP） were measured. The patients were divided into carotid IMT normal group（group A， IMT<0.9 mm） and carotid IMT thickening group（group B， IMT≥0.9 mm）. SPSS20.0 and other software were used for statistical processing. Results （1）There were no statistically significant differences in sex， age， BMI， SBP and DBP between the two groups（P>0.05）， and there was statistically significant difference in CAT scores between the two groups（P<0.05）. （2）There was no statistically significant difference in TC， TG， HDL-C and LDL-C between the two groups（P>0.05）， hs-CRP， PaO2， PaCO2 and FEV1% were statistically different（P<0.05）. （3）Linear correlation analysis showed that IMT was correlated with age， FEV1%， PaO2， hs-CRP， SBP， DBP， TC， TG（P<0.05）. The partial correlation analysis showed that IMT was correlated with FEV1%， PaO2 and hs-CRP（P<0.05）. （4）With IMT as the dependent variable， multiple stepwise regression analysis showed that PaO2， hs-CRP and FEV1% entered the equation in turn. hs-CRP， PaO2 and FEV1% are independent influencing factors of carotid IMT in COPD patients. Conclusion Giving active treatment of COPD primary disease is positive to the prevention and control of COPD cardiovascular complications.endprint

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）； Intima-media thickness（IMT）； high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統常見病、多發病，以持續存在的氣流受限為特征，尤其好發于40歲以上的吸煙者及暴露于生物燃料的人群，其發病率及病死率居全球主要疾病前列。雖然早已有研究顯示在吸煙所導致的不同組織損傷中，血管損傷早于周圍組織的炎癥損傷，但目前對COPD相關大血管病變的研究較少。本研究以穩定期COPD患者為觀察對象，擬通過比較組間頸動脈內膜中層厚度等指標差異，初步探討COPD與患者大血管合并癥之間的聯系，為COPD血管合并癥的及時診治提供實驗室依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年5月～2015年5月就診的穩定期COPD患者，初篩標準如下：①符合中華醫學會呼吸病學分會2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標準[1]；②觀察期間無外傷、急性感染、妊娠、急性臟器功能衰竭及昏迷等嚴重應激狀態發生。按中國高血壓防治指南（2010年修訂版）[2]，將頸動脈IMT≥0.9 mm定義為增厚。將初篩患者分為頸動脈IMT正常組（A組，IMT<0.9 mm）和頸動脈IMT增厚組（B組，IMT≥0.9 mm）。選取兩組年齡、性別、體重指數、血壓、血脂具可比性的病例共92例（A組52例，B組40例）納入觀察。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床數據采集 所有受試者記錄年齡、性別、測量血壓（包括收縮壓SBP、舒張壓DBP）、身高（m）、體重（kg），計算體重指數（BMI=體重/身高2）。

1.2.2 肺功能測定 使用Master Screen Diffusion肺功能儀（德國耶格公司），由同一操作者完成。記錄肺功能指標：用力呼氣肺活量（FVC）及其占預計值百分比值（FVC%）、第一秒用力呼氣流量（FEV1）及其占預計值比值（FEV1%）、第一秒內呼氣流量占用力呼氣肺活量之比（FEV1/FVC）。COPD患者定義為應用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣流量/用力呼氣肺活量比值（FEV1/FVC）<70%。

1.2.3 CAT評分方法 CAT中文問卷下載自慢性阻塞性肺疾病評估測試網（http：//www.catestonline.org/）。同一研究者向受試者講解問卷內容，共包括8個問題，分為咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒等主觀指標和運動耐力、日常運動影響等耐受力評價指標。受試者根據自身情況對每個項目做出相應評分（0～5），CAT總分值范圍0～40。患者獨立完成后由2名研究者計算并核對分數。

1.2.4 生化指標測定 囑所有受試者檢測前一天避免飽食及過油膩食物，避免劇烈運動，次日清晨抽取空腹肘靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，分離上清液，用酶比色法測量血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP，HITACHI 7600生化分析儀，日本）。

1.2.5頸動脈內膜中層厚度 使用美國GE公司LOGZQ 700彩色超聲診斷儀，頻率11 MHz，由同一操作者完成。取頸動脈長距切面，測量頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈起始段，取管腔-內膜交接面至中膜-外膜交接面之間最大距離，各連續測量3個心動周期，計算平均值為頸動脈IMT值。

1.2.6動脈血氣分析 使用一次性動脈采血針（safePICO，上海雷度米特醫療設備公司）采取標本，送檢測得動脈氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2，雷度ABL800型血氣分析儀，丹麥）。

1.3 統計學處理

使用SPSS20.0、Minitab 15軟件進行統計學處理。計數資料采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布以均數加減標準差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；不符合正態分布以中位數加四分位間距表示，采用非參數檢驗進行組間比較；各變量間的相關性采用線性相關分析（Pearson法，偏態分布的數據通過Box-Cox轉換使之呈正態分布后進入統計），以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較

兩組受試者性別、年齡、BMI、SBP、DBP等無統計學差異（P>0.05），兩組間CAT評分、IMT有統計學差異（P<0.05），見表1。

2.2兩組實驗室指標比較

兩組患者hs-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%存在統計學差異（P<0.05），TC、TG、HDL-C、LDL-C無統計學差異（P>0.05），見表2。

2.3 因素間相關與多元線性回歸分析

由于IMT呈偏態分布，先以Box-Cox軟件轉換使之呈正態分布，然后進入統計。

直線相關分析結果顯示，IMT（轉換后）與年齡、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG的相關系數分別為0.205、-0.279、-0.465、0.326、0.226、0.240、0.217、0.206（P<0.05），與BMI、CAT評分、PaCO2、HDL-C、LDL-C的相關系數分別為-0.017、0.201、0.197、-0.178、0.183（P>0.05）。

校正年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C后，偏相關分析顯示IMT（轉換后）與FEV1%、PaO2、hs-CRP的相關系數分別為-0.257、-0.410、0.293（P<0.05），與CAT評分、PaCO2的相關系數分別為0.184、0.194（P>0.05）。endprint

以IMT（轉換后）為因變量，以年齡、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG、BMI、CAT評分、PaCO2、HDL-C、LDL-C為自變量，進入多元逐步回歸分析模型，結果顯示PaO2、hs-CRP、FEV1%依次進入方程，標化偏回歸系數β分別為-0.013、0.028、-0.005。利用廣義相加模型進行分析，將BMI、CAT評分、PaCO2、HDL-C、LDL-C作為曲線擬合項放入回歸方程進行分析，偏回歸系數分別為-0.01、0.0196、-0.0052，結果與前基本一致。

3 討論

大血管病變是COPD的重要合并癥，據報道COPD患者中合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的比例高達30%，故在對COPD患者進行評估時尤其應警惕其是否合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[3]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病理基礎是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），在早期往往臨床表現輕微，僅在檢查中發現大血管內膜中層厚度增加，或血管內粥樣硬化斑塊形成。故早期發現大血管粥樣硬化并積極控制其發展有利于COPD大血管合并癥的治療[4]。頸動脈粥樣硬化是全身血管粥樣硬化的重要組成部分，目前公認頸動脈內膜中層厚度（Carotid Intima Media Thickness，IMT）是早期反映動脈粥樣硬化的指標[5，6]。頸動脈IMT不僅可直接反映頸動脈粥樣硬化的程度，而且因頸動脈位置表淺，行超聲檢查時所受干擾小，檢查無創傷，更易為患者所接受，頸動脈IMT超聲檢測作為評定早期AS的手段，已經為國內外大多數學者接受[7]。

本研究選取性別、年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C等基線條件無統計學差異的兩組COPD患者作比較，發現頸動脈IMT增厚組患者hs-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%、CAT評分與頸動脈IMT正常組患者存在統計學差異（P<0.05），校正年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C因素后，偏相關分析顯示頸動脈IMT與FEV1%、PaO2、hs-CRP相關。多元逐步回歸分析顯示hs-CRP、PaO2、FEV1%是頸動脈IMT的影響因素。

血清CRP是反映全身性炎癥的生物標志物，其濃度在幾乎所有的慢性疾病中均有上升[8]。Broekhuizen R等[9]發現COPD患者中CRP升高者較CRP正常者具有更為明顯的代謝及肺功能學受損表現，與本研究的結果一致。有研究顯示血清CRP在患者體內濃度升高是導致動脈粥樣硬化的一個因素[10]。其機制可能是系統性炎癥反應通過不同的代謝途徑產生活性氧（reactive oxygen species，ROS），激活對氧化應激敏感的核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等多種細胞因子，后者可啟動或調節炎性因子如黏附分子、趨化因子、金屬蛋白酶等的基因轉錄，從而引起血管內皮細胞的損傷，并誘導白細胞黏附、激活血小板，引起血管收縮、血栓形成，最終導致血管慢性炎癥，加速血管粥樣硬化的進展[11]。

本研究顯示PaO2下降是影響頸動脈IMT的首要因素。慢性缺氧對心血管系統的影響一方面表現為血液流變學的改變，另一方面表現為代謝功能的紊亂及炎癥因子的產生。長期缺氧可導致升高血漿粘滯度，增加纖維蛋白原濃度和血細胞比容，且隨著缺氧程度加重，機體血流變狀況進一步惡化[12]。異常的剪應力及其他誘因引起動脈內皮細胞損傷，誘導血管平滑肌細胞（VSMC）遷移和增殖，這反過來又導致動脈內膜增厚、缺氧，以及滋養血管生成[13]。血源性氧化低密度脂蛋白（oxLDL）顆粒通過局部毛細血管外滲積聚在內膜組織，單核細胞滲入血管壁組織并分化為巨噬細胞，并隨后演變成泡沫細胞，攝取大量oxLDL顆粒，進一步促進斑塊生長[14]。在缺氧誘導的斑塊形成及進展過程中缺氧誘導因子（HIF）-1α及其靶基因的表達發揮了重要的作用[15]。

本研究發現FEV1%也是頸動脈IMT的影響因素，這與Iwamoto H等[16]關于氣流受限本身與動脈硬化相關聯的結論是一致的。一項長達13年的研究發現肺功能的下降與體內系統性炎癥水平的增高相關[17]，而且肺功能下降的患者發生低氧血癥的風險相應增加，這可能是FEV1%下降導致頸動脈IMT增高的原因。

本研究結果顯示hs-CRP、PaO2、FEV1%是COPD患者頸動脈IMT的獨立影響因素，從而進一步證實COPD疾病自身對患者大血管病變的影響。故積極治療COPD原發病，對COPD心血管合并癥的防范與控制有積極意義[18]。

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（收稿日期：2017-08-02）endprint