多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者認知功能與行為能力的作用及安全性

宋 楊 孫雅萍

(沈陽市第四人民醫院干診科，遼寧 沈陽 110031)

多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者認知功能與行為能力的作用及安全性

宋 楊 孫雅萍

(沈陽市第四人民醫院干診科，遼寧 沈陽 110031)

目的探討多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者認知功能與行為能力的作用及安全性。方法阿爾茨海默病患者110例按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組55例，對照組給予多奈哌齊，觀察組在對照組的基礎上給予美金剛，治療6個月。比較治療前后兩組世界衛生組織-加利福尼亞洛杉磯大學聽覺詞語學習測驗(WHO-UCLA)、簡易精神狀態評價量表(MMSE)、阿爾茨海默病評價量表-認知表(ADAS-cog)、日常生活能力量表(ADL)、神經精神科問卷(NPI)評分，以評價患者的認知功能和行為能力，并記錄兩組不良反應發生情況。結果治療前依據WHO-UCLA評分，兩組即刻記憶、短時記憶和長時記憶評分接近，差異無統計學意義(Pgt;0.05)。治療后，兩組即刻記憶、短時記憶和長時記憶評分均明顯提高，但觀察組改善程度明顯優于對照組(Plt;0.05)；治療前兩組MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI評分差異無統計學意義(Pgt;0.05)。治療后，兩組MMSE顯著升高，ADAS-cog、ADL、NPI評分均明顯降低，但觀察組各項評分的改善程度明顯優于對照組(Plt;0.05)；觀察組出現1例輕度腹瀉，對照組出現1例食欲不振，無其他嚴重不良反應，對兩組血尿常規、肝腎功能檢測亦無明顯異常。結論美金剛與多奈哌齊聯合應用對阿爾茨海默病患者的治療起協同作用，治療效果好，能有效改善患者的認知功能和行為能力，且安全性好。

多奈哌齊；美金剛；阿爾茨海默病；認知功能；行為能力

阿爾茨海默病以記憶力進行性減退、認知功能障礙、日常行為能力消失、情緒波動甚至人格改變為特征，病因復雜，發病率逐年增加。有報道指出〔1〕，美金剛在多個大規模臨床試驗中治療不同嚴重度阿爾茨海默病患者取得良好療效，被認為是一種有潛力的阿爾茨海默病臨床一線用藥，具有安全和相對經濟的優點。本研究旨在探討多奈哌齊聯合美金剛對阿爾茨海默病患者認知功能與行為能力的作用及安全性。

1 資料與方法

1.1對象 選擇2015年1月至2016年7月在沈陽市第四人民醫院就診的阿爾茨海默病患者110例。其中男64例，女46例，年齡60～82〔平均(70.4±6.8)〕歲，病程1～15年，平均(5.0±1.8)年，受教育年限3～15年，平均(7.2±3.1)年。入選標準：符合美國精神學會《精神疾病診斷與統計手冊》中關于阿爾茨海默病的標準。排除標準：存在路易體癡呆、額顳葉癡呆及腦腫瘤、癲癇、腦炎等中樞神經系統疾病和甲狀腺功能異常或濫用藥物等阿爾茨海默病以外其他可能導致癡呆的疾病；患有腦血栓、腦出血等嚴重心血管疾病或嚴重肺、肝、腎和內分泌等疾病者。將所有患者按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組55例，觀察組男32例，女23例，年齡60～82〔平均(70.1±7.0)〕歲，病程1～15年，平均(5.2±1.7)年，受教育年限3～15年，平均(7.0±3.2)年；對照組男32例，女23例，年齡60～82〔平均(70.7±6.6)〕歲，病程1～15年，平均(4.8±1.9)年，受教育年限3～15年，平均(7.4±3.3)年。兩組性別、年齡、病程、受教育年限比較無顯著差異(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 對照組給予多奈哌齊(廠商：衛材(中國)藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050978)5 mg，1次/d，第1個月睡前口服，1個月后劑量增加至10 mg，1次/d，若患者出現嚴重失眠可改為早晨服用。觀察組給予在對照組的基礎上美金剛(廠商：德國 H.Lundbeck A/S，注冊證號：H20120548)5 mg(半片)，1次/d，第1周，晨服；2～3 w，每次5 mg，2次/d；第4周劑量可酌情加之10 mg，2次/d。治療時間6個月，治療期間患者均不使用其他抗精神病藥物。

1.3觀察指標〔2〕以世界衛生組織-加利福尼亞洛杉磯大學聽覺詞語學習測驗(WHO-UCLA)評價患者近記憶力和學習新事物的能力；治療前后以簡易精神狀態評價量表(MMSE)評價患者的認知功能，分數越高患者的認知功能越好。以阿爾茨海默病評價量表-認知表(ADAS-cog)評價患者的認知功能障礙嚴重程度，分數越低說明患者認知障礙越輕；以日常生活能力量表(ADL)評價患者的日常生活能力，分數越低說明生活能力越好；神經精神科問卷(NPI)評價精神行為癥狀，分數越高說明患者行為異常的程度越重。比較兩組不良反應發生情況。

1.4統計學方法 應用SPSS19.0軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后WHO-UCLA評分比較 治療前依據WHO-UCLA評分，兩組即刻記憶、短時記憶和長時記憶評分差異無統計學意義(Pgt;0.05)。治療后，兩組均明顯提高，且觀察組改善程度明顯優于對照組(Plt;0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI評分比較 治療前兩組MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI評分差異無統計學意義(Pgt;0.05)。治療后，兩組MMSE顯著升高，ADAS-cog、ADL、NPI評分均明顯降低，且觀察組各項評分改善程度明顯優于對照組(Plt;0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后WHO-UCLA評分比較分,n=55)

與治療前比較：1)Plt;0.05；下表同

表2 兩組治療前后MMSE、ADAS-cog、ADL、NPI評分比較分,n=55)

2.3不良反應發生情況 觀察組出現1例輕度腹瀉，對照組出現1例食欲不振，無其他嚴重不良反應，對兩組血尿常規、肝腎功能檢測亦無明顯異常。

3 討 論

阿爾茨海默病的發病機制中，存在中樞神經系統膽堿能功能障礙和興奮性氨基酸毒性作用等多種假說。有研究表明，人體大腦中膽堿能神經元的漸近性功能紊亂和乙酰膽堿水平下降與阿爾茨海默病患者的認知功能障礙有關〔3～5〕。膽堿能系統是維持人正常短期記憶和注意力所必需的元素，乙酰膽堿濃度下降，可造成人的認知功能障礙〔6〕，表現在記憶力、注意力、空間、人格、情感等方面，嚴重影響患者的人生活能力和社會生活質量。

研究表明〔7〕，興奮性神經毒性主要由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體所介導，NMDA受體廣泛參與突觸傳遞、記憶形成等大腦功能。人體中70%突觸間興奮的傳遞都是以谷氨酸為遞質〔8〕，NMDA受體的過度激活，使谷氨酸興奮毒性增加，谷氨酸毒性導致淀粉樣蛋白誘導的神經細胞死亡。興奮性遞質系統功能障礙，這些可能在阿爾茨海默病的發病機制中發揮重要作用〔9〕。治療中主張對谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮進行阻斷，以阻止細胞凋亡，改善記憶。

美金剛是一種特異的具有中度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，在美國等多個國家批準用于治療中、重度阿爾茨海默病，它通過不同谷氨酸受體亞型或其相關離子通道的不同結合能力，減少谷氨酸興奮毒性作用，從而降低NMDA受體過度激活產生的突出“噪音”，對損傷的海馬神經元具有保護作用，抑制淀粉樣蛋白-β的生成及其毒性作用，增加對神經細胞的保護，避免由炎癥等原因引起的神經元喪失，減少細胞凋亡，達到治療阿爾茨海默病的目的〔10〕。

多奈哌齊為非競爭性膽堿酯酶抑制劑，能抑制乙酰膽堿酯酶降解中樞神經元內突觸后膜的乙酰膽堿，改善阿爾茨海默病患者的大腦膽堿能功能，這可能與乙酰膽堿增多改善記憶腦區的神經傳導活性等生理功能，并糾正因膽堿能缺乏導致的學習功能障礙有關〔11〕。研究表明〔12〕，在改善阿爾茨海默病患者的記憶、定向、注意力、計算、思維等多方面認知功能具有重要作用，效果較好，并且安全性較好，對心臟、肝臟、腎臟等其他器官也幾乎沒有損傷。

本研究結果提示，美金剛與多奈哌齊在機體內無相互作用，都經過腎臟排泄不存在相互競爭，在對阿爾茨海默病患者的治療中起到協同作用，治療效果好，能有效改善患者的認知功能和行為能力，且安全性好。

1王心梅.多奈哌齊聯合美金剛治療老年性癡呆患者認知功能和行為能力的改善作用〔J〕.當代醫學，2014；20(4)：60-1.

2賈建平，陸 璐，張逸馳，等.美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會診斷指南寫作組：阿爾茨海默病癡呆診斷標準的推薦〔J〕.中華神經科雜志，2012；45(5)：352-5.

3譚 紅.美金剛與多奈哌齊聯合應用治療高齡阿爾茨海默病52例臨床療效分析〔J〕.中國現代藥物應用，2016；10(5)：105-6.

4莫克強.鹽酸美金剛治療老年帕金森癡呆(PDD)臨床療效及對認知功能的影響〔J〕.中國現代醫生，2014；52(36)：39-41.

5孫紅生，任邵新，叢向陽.鹽酸多奈哌齊聯合鹽酸美金剛對改善阿爾茨海默病認知功能和精神行為的作用〔J〕.中國基層醫藥，2015；22(10)：1534-9.

6寧耀超，孫 輝.認知功能訓練聯合鹽酸多奈哌齊治療腦卒中認知功能障礙的療效觀察〔J〕.中國基層醫藥，2013；20(4)：526-8.

7鐘曉波.鹽酸美金剛對阿爾茨海默病患者認知功能及行為異常的效果分析〔J〕.湖南中醫藥大學學報，2016；36(A2)：1344-5.

8俞厚明，俞一超，張小平.小劑量多奈哌齊與美金剛合用治療阿爾茨海默病的有效性及安全性〔J〕.中國老年學雜志，2015；35(17)：4848-50.

9張 申.聯用鹽酸多奈哌齊和鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的效果評價〔J〕.當代醫藥論叢，2016；14(12)：178-9.

10彭 樂，陳發秀.美金剛聯合多奈哌齊治療中重度阿爾茨海默病的臨床研究〔J〕.中國老年保健醫學，2015；13(2)：75-7.

11李 睛，秦琴保，于小琪.多奈哌齊聯合美金剛治療40例阿爾茨海默病高齡患者的臨床效果觀察〔J〕.現代醫院，2016；16(6)：812-4.

12Schmidt R，Hofer E，Bouwman FH，etal.EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease〔J〕.Europ J Neurol，2015；22(6)：889-98.

〔2017-02-17修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

R749

A

1005-9202(2017)21-5412-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.087

宋 楊(1981-),女，主治醫師，主要從事神經病學研究。