14—3—3ζ與腫瘤

曾琴

【摘 要】14-3-3蛋白主要含7種亞型（β、γ、ε、η、ζ、σ和θ）。研究發現，14-3-3ζ大概主要是通過細胞增殖、細胞周期調控、信號轉導等方面影響腫瘤的形成和發展過程，另外14-3-3ζ蛋白在多種腫瘤組織中表達量增加，其可能與腫瘤的形成和發展有關。

【關鍵詞】14-3-3ζ；腫瘤；調控

14-3-3蛋白是主要含7種亞型（β、γ、ε、η、ζ、σ和θ）。它在信號轉導、細胞凋亡、生長和遷移等多個重要過程發揮作用，另外在多種腫瘤中異常表達。而14-3-3ζ在大多數腫瘤[1]中表達量增加，這提示在腫瘤的形成和發展過程中，可能與14-3-3ζ表達水平升高有關。因此，本作者想就14-3-3ζ蛋白可能在腫瘤發生發展中發揮重要作用一闡述。

1 14-3-3和腫瘤

14-3-3蛋白介入調控多種致癌基因產物及腫瘤抑制物，大概與腫瘤的發展有關。已被發現能結合和調控參與腫瘤發展的多種蛋白，包括致癌蛋白，如Raf，Bcr和Bcr-Abl等；p53起著抑制腫瘤的作用；與細胞擴散有關的蛋白，如p130 Cas和Ron等；還包括Bad，Bax和Foxo家族轉錄因子（涉及細胞存活和凋亡），Cdc25C與Bad（涉及抑制細胞周期）。總而言之，14-3-3蛋白通常介導正面調控促進細胞生長和存活，負面調控誘發細胞死亡和衰老，可能有致癌作用。

目前，14-3-3被分為具有相反作用的兩組，一組可能有潛在抑癌作用的14-3-3σ，另一組是可能有致癌作用的其他亞型。在大多數人上皮細胞癌中，14-3-3σ表達水平下降，如乳腺癌，肝癌和肺癌。14-3-3σ被認為具有抑癌性，主要原因是它對p53負性調節作用以及DNA損傷后維持上皮細胞的G2/M期檢測和CpG島甲基化引起的后生性沉默。然而，有研究[2]顯示14-3-3σ也可能在腫瘤中起致癌作用。另外研究者[3]發現14-3-3σ在硬化性胃癌中表達量增加。Zhou[4]等研究也發現胃癌臨床分期和浸潤性與14-3-3σ表達量增加有關聯。同樣，許多14-3-3ζ的靶向蛋白是人類腫瘤發展中起至關鍵作用的癌基因以及產物，這提示14-3-3ζ可能參與了腫瘤的發生和發展。

2 14-3-3ζ和腫瘤

14-3-3ζ已被發現在多種腫瘤中表達上調，其表達上調可能與腫瘤的發生發展有關，

2.1 肺癌

Zhao[5]等研究證明干擾14-3-3ζ和 Hsp27表達，在非小細胞肺癌浸潤和遷移方面發揮抑制作用。14-3-3ζ和 Hsp27表達增多的患者術后5年總生存率明顯低于表達減少的患者 （分別為26.5%和59.7%）。目前的數據表明，14-3-3ζ和Hsp27的聯合表達可能是一種預測非小細胞肺癌患者生存率的生物標記物，這種結合可能作為非小細胞肺癌的治療靶點。另外 又有研究[6]發現，敲除14-3-3ζ，可以起到抑制肺腺癌細胞生長、分化、遷移和侵襲的作用。隨后，MUC1被確定為14-3-3ζ蛋白質的新靶點。MUC1的過表達被發現能誘導上皮間質轉化和促進肺癌細胞轉移，而通過抑制14-3-3ζ可以完全廢除MUC1的致癌作用。14-3-3ζ和MUC1是肺有望成為肺腺癌患者預后的生物標記，而且14-3-3ζ 和 MUC1可能是肺腺癌患者潛在的治療靶點。

2.2 膠質母細胞瘤

Luo[7]等選擇六種人膠質母細胞瘤細胞系，這6種細胞系分別來源于6例腫瘤患者，根據14-3-3蛋白表達量情況，把這些細胞進行分組。在14-3-3蛋白表達陽性組和陰性組之間，進行細胞活力、侵襲、腫瘤發生能力和化療耐藥性進行比較，14-3-3蛋白表達陽性組顯示出更致瘤性。

2.3 食管癌

研究者[8]發現，在食管癌中，14-3-3ζ表達量增加發生在腫瘤的初期階段，這提示食管癌早期發展可能與14-3-3ζ表達水平升高有關聯。

2.4 卵巢癌

學者[9]發現14-3-3ζ在卵巢癌中表達異常，14-3-3ζ在腫瘤周圍基質中的血管內皮細胞和部分腫瘤細胞中有表達。

2.5 乳腺癌

Danes[10]等發現乳腺癌患者預后差可能與14-3-3ζ表達水平升高有關聯。Anna[11]等發現14-3-3ζ蛋白可以作為雌激素受體陽性和陰性轉移性乳腺癌的早期復發和遠處轉移的預測物。

2.6 舌鱗狀細胞癌

Jin[12]等通過實驗研究42例舌鱗狀細胞癌標本和相對應的癌旁正常組織中，14-3-3σ和ζ在舌癌組織中明顯表達上調。體外研究也發現沉默14-3-3ζ可以減少舌癌細胞增殖和轉移，誘發凋亡。總之，14-3-3ζ有望成為舌癌預后標志物。

2.7 肝內膽管細胞癌

Zhang[13]等在臨床上發現14-3-3ζ高表達的肝內膽管癌患者預后差，表現為總生存期短，復發率高。14-3-3ζ主要通過增強腫瘤細胞的增殖和侵襲力，而影響肝內膽管細胞癌的發生。14-3-3ζ蛋白表達上調可作為肝內膽管癌預后判斷指標和醫治靶點。

3 14-3-3ζ調控與腫瘤

14-3-3ζ蛋白與腫瘤密切相關，14-3-3ζ蛋白在細胞生物學和信號傳導方面起關鍵作用，且被認為是能集合多重信號輸入的重要靶點。14-3-3ζ蛋白在信號通路中主要是在調控細胞存活和增殖方面發揮重要作用，進而影響凋亡和腫瘤的發生。這些通路對細胞生長和發育起著至關作用，若這些信號通路失調通常可導致腫瘤的發生。14-3-3ζ大概主要是通過細胞增殖、細胞周期調控、信號轉導等方面影響腫瘤的形成和發展過程。

3.1 TGF-β1

TGF-β1關鍵作用是調節細胞生長。在上皮細胞和淋巴細胞中，TGF-β1通過誘導細胞周期停滯在G1期而抑制細胞增殖以及在腫瘤形成的早期發揮抑制作用。通過RNA干擾介導敲除14-3-3ζ和上調14-3-3ζ的研究發現，14-3-3ζ負調節TGF-β1介導的生長抑制作用。總之，14-3-3ζ下調有助于TGF-β1在腫瘤細胞中的抵抗作用。endprint

3.2 CDC25C和CDC2

14-3-3蛋白在細胞周期調控中的作用已經基本明確，研究證實14-3-3ζ參與了G（2）檢測點的激活以及抑制14-3-3ζ是增強人肺癌對電輻射敏感的一種有用的方法。

3.3 Bcl- 2家族

Bcl-2家族與凋亡的關系已研究較深入，包括抗凋亡的Bcl-2、Bcl-Al和Bcl-XL，還有促凋亡的BAX和BAK蛋白。有研究者通過RNAi技術用人肺腺癌衍生的A549細胞做一個模型，他們已經發現，只敲除14-3-3ζ亞型足以恢復癌細胞對凋亡的敏感性。凋亡能力增強的部分原因是通過上調BAD和BIM介導，并伴隨Mcl-1減少，結果激活Bax。14-3-3ζ通過影響促凋亡和抗凋亡因子，繼而影響腫瘤細胞的凋亡，最后可能對腫瘤的形成和發展發揮重要作用。

3.4 細胞粘附分子

研究者[14]發現，去除14-3-3ζ導致細胞對應激誘導的凋亡及JNK/p38信號系統敏感。另外去除14-3-3ζ可以增加細胞間接觸以及粘附蛋白的表達量。14-3-3ζ阻礙細胞粘附及凋亡，而在腫瘤發生過程中是這兩個特性是被抑制的。這提示我們注意，14-3-3ζ可能主要是通過阻礙細胞粘附和凋亡而介導腫瘤的形成及發展。

4 結語

綜上所述，14-3-3ζ在多種腫瘤中表達上調，且14-3-3ζ蛋白主要在細胞生長、分化、存活和遷移等多過程發揮重要作用而影響腫瘤的進展。近來14-3-3ζ已被研究較多，但其更多的功能作用還有待研究。隨著科學技術不斷發展，若進一步深入研究14-3-3ζ并結合血清學檢測，我們希望能進一步闡明14-3-3ζ與腫瘤的關系并有望為腫瘤的早期診斷和治療提供新方向。

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