亮丙瑞林與戈舍瑞林對卵巢子宮內膜異位癥術后復發及妊娠成功率的影響

凡連云　萬貴平

[摘要]目的 探討亮丙瑞林與戈舍瑞林對卵巢內膜異位癥腹腔鏡手術患者的術后復發率及治療后妊娠成功率的影響。方法 回顧性分析2012年6月～2016年6月我院收治的育齡期并有生育要求行保守性手術治療的71例卵巢子宮內膜異位癥患者的資料，按照術后是否用藥及用藥種類分為三組，分別為未用藥組（NON組，26例）、國產亮丙瑞林組（LEU組，24例，3.75 mg/28 d）、戈舍瑞林組（GOS組，21例，3.6 mg/28 d）。比較三組患者的臨床有效率、復發率、成功受孕率、痛經緩解率、不良反應發生率。結果 NON組患者的臨床有效率（61.5%）顯著低于LEU組（70.8%）和GOS組（76.2%），差異有統計學意義（P<0.05）。LEU組患者的臨床有效率與GOS組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。NON組患者成功受孕率（38.5%）、痛經緩解率（65.3 %）顯著低于LEU組（70.8%，75.0%）和GOS組（76.2%，71.4%），差異有統計學意義（P<0.05），NON組患者復發率（46.2%）顯著高于LEU組（25.0%）和GOS組（28.6%），差異有統計學意義（P<0.05）。LEU組患者的復發率、成功受孕率、痛經緩解率、不良反應發生率與GOS組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 對于卵巢子宮內膜異位癥患者，保守性手術治療后輔助GnRH-a藥物治療，可以有效地提高臨床有效率及治療后成功受孕率，降低復發率及治療后痛經發生率，減少不良反應發生率，但亮丙瑞林和戈舍瑞林的作用無明顯差異。

[關鍵詞]卵巢子宮內膜異位癥；促性腺激素釋放激素激動劑；亮丙瑞林；戈舍瑞林

[中圖分類號] R711.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）10（c）-0098-04

Effect of Leuprorelin and Goserelin on recurrence and pregnancy rates after ovarian endometriosis operation

FAN Lian-yun WAN Gui-ping▲

Department of Obstetrics and Gynecology，Chinese and Western Medicine Combined Hospital of Jiangsu Province，Nanjing 210028，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Leuprorelin and Goserelin on recurrence and pregnancy rates after ovarian endometriosis laparoscopic surgery.Methods A total of 71 cases female patients with ovarian endometriosis，fertility intention and received conservative operation who treated in our hospital from June 2012 to June 2016 were retrospectively analyzed.According to the medication they received，patients were divided into three groups，including group NON （no medication，n=26），group LEU （Leuprorelin，3.75 mg/28d，n=24），and group GOS （Goserelin，3.6 mg/28d，n=21）.The clinical efficacy，recurrence rates after treatment，rates of successful pregnancy，alleviated rates of dysmenorrhea and incidence of adverse reaction of each group were compared.Results The clinical efficiency of group NON （61.5%） was significantly lower than group LEU （70.8%） and group GOS （76.2%），and the differences were statistically significant （P<0.05）.The clinical efficiency of group LEU were compared with group GOS，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.The successful pregnancy rate （38.5%），dysmenorrhea alleviated rate （65.3%） of group NON were significantly lower than that of group LEU （70.8%，75.0%） and group GOS （76.2%，76.2%），the differences were statistically significant （P<0.05）.The recurrence rates of group NON （46.2%） was significantly higher than group LEU （25.0%） and group GOS （28.6%），the differences were statistically significant （P<0.05）.The recurrence rate，successful pregnancy rate，dysmenorrhea alleviated rate and incidence of adverse reactions of group LEU were compared with group GOS，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion For patients with ovarian endometriosis，conservative operation combined with administration of GnRH-a would effectively increase the clinical efficacy and rates of successful pregnancy after treatment，alleviate symptom of dysmenorrhea，reduce the recurrence rates and incidence of adverse reactions.While the differences between Leuprorelin and Goserelin have no statistically significant.endprint

[Key words]Ovarian endometriosis；GnRH-a；Leuprorelin；Goserelin

卵巢子宮內膜異位癥（ovarian endometriosis，OEM）是子宮內膜異位癥中最常見的類型，常導致經期疼痛、性交痛、盆腔慢性疼痛以及育齡婦女不孕。OEM藥物治療常常療效不佳，故多采用保守型手術治療，但手術治療具有較高的術后復發率。有研究表明[1]，OEM術后5年復發率高達20.5%～43.5%。近年來，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH，gonadotropin releasing hormone）的應用取得了較好的療效[2]，本研究回顧性分析71例于本院就診行腹腔鏡手術治療患者的臨床資料，探討GnRH對此類患者術后盆腔疼痛、痛經、復發率、妊娠成功率的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2012年6月～2016年6月于我院就診行腹腔鏡下卵巢囊腫剝術或單側附件切除術，并于術后病理證實為子宮內膜異位癥的71例育齡期患者的臨床資料。排除標準：妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴重心、肝、腎功能異常，或伴有嚴重內分泌系統疾病者；就診近3個月曾接受GnRH或其他激素治療者；對GnRH類藥物過敏者；有器官出血而未經診斷者；既往有內異癥手術史。根據患者術后是否接受GnRH治療及使用的藥物種類，將患者分為三組，分別為未用藥組（NON組，26例），國產亮丙瑞林組（LEU組，24例），戈舍瑞林組（GOS組，21例）。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核及同意，患者均知曉治療情況并簽署知情同意書。

1.2方法

患者均在全身麻醉下行腹腔鏡手術，手術由同一醫療小組實施。主要手術操作包括：OEM囊腫剝除術或單側附件切除術、盆腔粘連松解、內膜異位病灶燒灼以及輸卵管通液術等。NON組患者術后僅定期隨訪，不做特殊干預；LEU組和GOS組患者均于術后第1次月經來潮第1天用藥，腹部皮下注射，間隔4周1次，給藥3個療程，LEU組選用藥物為國產亮丙瑞林3.75 mg（商品名：博恩諾康，北京博恩特藥業有限公司生產，生產批號160901），每28天單次腹部皮下注射。而GOS組選用藥物為進口戈舍瑞林3.6 mg（商品名：諾雷得，英國阿斯利康制藥公司，生產批號MR837），每28天單次腹部皮下注射，并進行與NON組相同的隨訪。

1.3觀察指標及檢測方法

自術后當日開始，每3個月隨訪1次，直至術后12個月，隨訪截止日期為2017年6月30日。隨訪記錄項目包括：臨床病史詢問、婦科檢查、陰道超聲、藥物不良反應、術后痛經情況。統計三組患者的術后有效率、OEM復發率、痛經復發率、妊娠成功率。治療效果參照以下標準，緩解：無癥狀，體檢及經陰道B超無陽性發現；改善：癥狀減輕，體檢及經陰道B超無陽性發現；無效：癥狀無明顯減輕，體檢及經陰道B超無陽性發現。有效率=（緩解+改善）例數/總例數×100%。疾病復發標準：術后第3個月開始，經陰道B超發現單側或雙側卵巢內出現具有OEM特征性回聲的直徑≥3 cm的囊腫，并持續存在至少2個月經周期，和/或再次手術病理結果證實新發病灶為OEM。復發率=復發例數/總例數×100%。藥物不良反應主要包括低雌激素癥狀和初始效應，前者包括潮熱、多汗等，后者主要表現為陰道不規則出血。根據癥狀分別記錄用藥兩組（LEU組和GOS組）患者的不良反應發生例數，并統計無不良反應發生例數、雌激素癥狀或初始效應發生其一以及雌激素癥狀和初始效應均發生的例數。

1.4統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組患者治療效果的比較

NON組患者的臨床有效率顯著低于LEU組和GOS組，差異有統計學意義（P<0.05）。LEU組患者的臨床有效率與GOS組比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2三組患者復發率、成功受孕、痛經緩解及不良反應發生情況的比較

NON組患者成功受孕率、痛經緩解率顯著低于LEU組和GOS組，差異有統計學意義（P<0.05），NON組患者復發率顯著高于LEU組和GOS組，差異有統計學意義（P<0.05）。LEU組患者的復發率、成功受孕率、痛經緩解率、不良反應發生率與GOS組比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

3討論

目前，腹腔鏡下保守型手術治療是OEM的主要治療方法，但單純手術治療后術后極易復發，袁蕾等[3]的研究結果說明，單純保守型手術后最早在術后2個月就有新囊腫形成。Chiang[4]等的研究表明，與未患子宮內膜異位癥且未接受手術治療的患者比較，患有子宮內膜異位癥并曾接受手術治療患者的血漿AMH（Anti-Müllerian hormone）水平明顯更低，而血漿CA-125水平明顯更高。因此，減少患者OEM手術后復發，避免再次手術損傷卵巢功能具有重要的作用。

亮丙瑞林是GnRH-a類藥物，關于GnRH-a類藥物對OEM術后復發率影響的研究結果并不一致。Soga等[5]的研究結果表明，子宮內膜異位病灶完全切除后隨訪66個月，大多數病例疼痛顯著緩解，雖然有47.1%的患者再次進行了手術，但病理學檢查均未發現OEM復發，因此他們認為術后激素抑制治療并非必須；Sesti等[6]的實驗也提示，手術后為期6個月的曲譜瑞林或亮丙瑞林治療對OEM手術后復發率并無影響。但Yang等[7]的研究結果表明，OEM患者接受雙側囊腫切除術后，運用GnRH-a類藥物可加速FSH恢復到術前水平，提高術后自然妊娠比率，并減少囊腫復發率。Zhong等[8]的研究也表明，聯合運用GnRH-a類藥物可加速OEM患者手術后康復，降低復發率。研究結果提示：卵巢子宮內膜異位癥術后運用亮丙瑞林或戈舍瑞林，具有良好的治療效果，顯著增加治療的有效率，但兩種藥物的治療效果比較，差異無統計學意義（P>0.05）。endprint

GnRH-a類藥物對腹腔鏡手術后妊娠發生率的影響也未得到公認，諸多研究表明，對患有OEM、且接受過腹腔鏡手術治療的患者術后予以GnRH-a類藥物可改善體外受精的結局[9]，但也有學者對藥物的這一作用表示了懷疑，如Soritsa等[10]的研究結果提示，GnRH-a類藥物對輕度和中度OEM患者的療效值得質疑。關于GnRH-a類藥物對痛經影響的研究數量有限，Morell等[11]的實驗結果提示，GnRH-a類藥物可減輕子宮腺肌癥和OEM患者痛經程度，縮短持續時間和鎮痛藥服用天數。本研究仔細篩選研究對象，嚴格控制實驗混雜因素，降低組間差異，研究結果提示，OEM患者腹腔鏡手術后運用GnRH-a類藥物可減輕患者痛經程度，增加不孕患者自然妊娠率，并降低手術后復發率，但兩種藥物的臨床有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

GnRH-a類藥物的作用機制主要為：通過下調下丘腦-垂體-卵巢軸，降低GnRH水平，造成卵巢的低雌激素狀態，導致停經、病灶吸收，進而控制性激素依賴性疾病[12]。OEM患者異位子宮內膜間質細胞具有分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的功能，分泌量與原位子宮內膜區域的間質細胞相近，VEGF對OEM的發生和發展發揮著重要的作用，Marschalek等[13]發現，GnRH-a類藥物可抑制子宮內膜異位區域VEGF的表達，導致催乳素水平降低，進而減少OEM手術后復發。Ferrero等[14]的研究結果提示，GnRH-a類藥物降低了腹腔液炎癥反應的水平，降低了OEM患者炎癥反應的發生率。與此相似，Khan等[15]的研究結果提示，GnRH-a類藥物可顯著降低OEM、子宮肌瘤、子宮腺肌癥患者病變處的炎癥反應和血管發生凋亡的概率，減輕癥狀，降低復發率。而Weng等[16]的研究提示，GnRH-a類藥物促進病變處細胞凋亡的機制是通過對GRP78信號轉導通路的負向調節實現的。

綜上所述，GnRH-a類藥物亮丙瑞林可降低OEM患者手術后復發，提高自然妊娠發生率，并可減輕術后痛經的程度，值得推廣應用。

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（收稿日期：2017-08-31 本文編輯：孟慶卿）endprint