血清TIMP- 4水平在老年慢性心力衰竭早期診斷及預后評估中的價值

黃奕君，鄭茵，李偉，高照，盧少泉，李云倩

(海南省人民醫院，海口570311)

血清TIMP- 4水平在老年慢性心力衰竭早期診斷及預后評估中的價值

黃奕君，鄭茵，李偉，高照，盧少泉，李云倩

(海南省人民醫院，海口570311)

目的探討血清組織型金屬蛋白酶抑制劑4(TIMP- 4)水平對老年慢性心力衰竭(CHF)早期診斷及預后評估的價值。方法選擇老年CHF患者160例(CHF組)，其中輕度68例、重度92例，另選體檢健康的老年志愿者40例(對照組)。采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)。采集肘靜脈血，采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清TIMP- 4。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清TIMP- 4對老年CHF的早期診斷價值。老年CHF患者出院3、6、9個月復查心臟彩超，統計心臟事件的發生情況。結果CHF組LVEDD明顯高于對照組，LVEF、TIMP- 4明顯低于對照組，以重度CHF患者上述指標變化更明顯(P均<0.05)；相關分析顯示，老年CHF患者血清TIMP- 4水平與LVEF呈正相關關系(r=0.816，P<0.05)，與LVEDD呈負相關關系(r=-0.266，P<0.05)。ROC曲線分析顯示，血清TIMP- 4診斷老年CHF的曲線下面積為0.916(95%CI：0.869～0.951)，其cut off值為1.41 ng/mL，此時血清TIMP- 4診斷老年CHF的敏感性為77.0%、特異性為92.0%。以血清TIMP- 4水平的cut off值為截斷值，將老年CHF患者分為TIMP- 4高水平者(TIMP- 4>1.41 ng/mL)46例和TIMP- 4低水平者(TIMP- 4≤1.41 ng/mL)114例；TIMP- 4高水平者和TIMP- 4低水平者出院3個月無心臟事件生存率比較P>0.05，而TIMP- 4高水平者出院6、9個月無心臟事件生存率明顯高于TIMP- 4低水平者(P均<0.05)。結論血清TIMP- 4可作為老年CHF患者早期診斷和預后判斷的預測指標之一。

慢性心力衰竭；組織型金屬蛋白酶抑制劑4；老年人；診斷；預后

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病的終末期表現[1]。CHF病情受多種因素影響，個體差異較大，早期診斷較困難。紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級和心臟超聲檢查是目前評價心功能、診斷CHF的主要方法[2,3]，但二者對CHF的診斷均存在滯后性。N末端B型腦鈉肽、胱抑素C等為近年發現的對CHF患者預后有一定預測價值的指標[4，5]。但相關研究多存在隨訪時間短、影響檢測結果的因素較多等，故其結論存在一定不確定性。基質金屬蛋白酶(MMP)是一個鋅依賴的酶家族，可特異性地降解細胞外基質中的膠原纖維和其他成分，在心臟重構中具有重要作用。組織型金屬蛋白酶抑制劑4(TIMP- 4)屬于基質金屬蛋白酶組織型抑制因子(TIMP)家族成員之一，正常情況下與MMP以1∶1結合，使MMP處于暫時失活狀態。研究發現，心肌梗死患者梗死區TIMP- 4表達降低，繼而對MMP的抑制作用減弱，心肌細胞外基質降解，最終引起心肌重構[4]。本研究探討血清TIMP- 4水平對老年CHF患者早期診斷和預后評估的價值。現分析結果并報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1～5月海南省人民醫院收治的老年CHF患者160例(CHF組)，男82例、女78例，年齡(67.9±4.9)歲，BMI 22.4±3.5，合并高血壓134例、糖尿病46例、高脂血癥40例、慢性腎病10例。納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]中的診斷標準；②年齡≥65歲；③海南省常住人口。排除標準：①急性感染、創傷等急性應激反應所致的急性心功能受損者；②合并急性心肌炎、急性腦血管病等急性病癥者；③CHF急性期后病情穩定不足1周者；④肝腎功能不全者。根據《ACC/AHA成人慢性心力衰竭的診斷和治療指南》[6]將患者分為輕度68例、重度92例。選擇同期在該院體檢的老年健康志愿者40例(對照組)，男22例、女18例，年齡(67.9±4.7)歲，BMI 21.7±3.2。兩組性別、年齡、BMI具有可比性。本研究經海南省人民醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情同意。兩組入組時均行彩色多普勒超聲檢查(采用飛利浦IE33診斷儀，探頭頻率為2.5 MHz)，取左側臥位，標準切面測量左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)。對照組LVEDD為(47.5±3.7)mm，CHF組為(57.5±4.2)mm，兩組比較P<0.05；CHF組輕度及重度者LVEDD分別為(56.7±4.1)、(58.1±4.4)mm，兩組比較P<0.05。對照組LVEF為(67.5±4.3)%，CHF組為(46.1±3.2)%，兩組比較P<0.05；CHF組輕度及重度者LVEF分別為(47.8±3.4)%、(44.7±3.2)%，兩組比較P<0.05。

1.2 血清TIMP- 4水平比較 CHF組入組次日、對照組體檢日清晨空腹采集肘靜脈血3 mL，靜置10 min，4 ℃、1 000×g離心15 min，收集上清液，- 70 ℃保存備檢。采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清TIMP- 4。檢測儀器為貝克曼庫爾特AU680型全自動生化分析儀，試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司。每樣本檢測3次，取平均值。對照組血清TIMP- 4水平為(1.64±0.13)ng/mL，CHF組為(0.90±0.07)ng/mL，兩組比較P<0.05；CHF組輕度及重度者血清TIMP- 4水平分別為(1.08±0.09)、(0.76±0.07)ng/mL，二者比較P<0.05。

1.3 隨訪觀察 CHF患者出院(出院標準：LVFF>35%或NYHA分級Ⅰ、Ⅱ級)3、6、9個月復查心臟彩超，根據NYHA分級，評估心功能，判定心臟事件發生情況。心臟事件[7]：心力衰竭進展(輕度CHF者LVEF下降至35%以下或NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級)、心力衰竭加重再住院、心源性死亡、全因死亡等。如期間出現心臟事件，則確定為截斷值，退出隨訪。所有患者隨訪期間按《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]規律用藥。

2 結果分析

2.1 血清TIMP- 4水平與LVEF、LVEDD的關系 Pearson相關分析顯示，老年CHF患者血清TIMP- 4水平與LVEF呈正相關關系(r=0.816，P<0.05)，與LVEDD呈負相關關系(r=-0.266，P<0.05)。

2.2 血清TIMP- 4水平對老年CHF的早期診斷效能 繪制ROC曲線，分析血清TIMP- 4水平診斷老年CHF的敏感性及特異性。ROC曲線結果顯示，血清TIMP- 4水平診斷老年CHF的曲線下面積為0.916(95%CI：0.869～0.951)，其cut off值為1.41 ng/mL，此時血清TIMP- 4診斷老年CHF的敏感性為77.0%、特異性為92.0%。見圖1。

圖1 血清TIMP- 4水平診斷老年CHF的ROC曲線

2.3 血清TIMP- 4水平對老年CHF患者預后的預測價值 以血清TIMP- 4水平的cut off值(1.41 ng/mL)為截斷值，將老年CHF患者分為TIMP- 4高水平(TIMP- 4>1.41 ng/mL)者46例、TIMP- 4低水平(TIMP- 4≤1.41 ng/mL)者114例。TIMP- 4高水平者和TIMP- 4低水平者出院3個月無心臟事件生存率分別為95.7%(44/46)、91.2%(104/114)，二者比較P>0.05；出院6個月無心臟事件生存率分別為91.3%(42/46)、71.1%(81/114)，二者比較P<0.05；出院9個月無心臟事件生存率分別為89.1%(41/46)、57.9%(66/114)，二者比較P<0.05。見圖2。

圖2 不同血清TIMP- 4水平者預后分析

3 討論

MMP是一類鋅離子依賴性蛋白酶家族[8]，可特異性降解細胞外基質膠原纖維或其他成分，在心肌重構中具有重要作用。TIMP- 4是MMPs的特異性抑制劑，正常情況下與MMPs結合特異性抑制MMPs活性，使細胞外基質處于動態平衡中[9，10]。MMPs與TIMP- 4比例失衡會破壞細胞外基質的穩定性，導致心肌重構。心肌重構是CHF發生、發展的病理基礎。心肌重構的結構基礎是心肌細胞和細胞外基質發生變化，表現為心肌異常僵硬、收縮力減退及泵功能衰竭等。Goldbergova等[11]研究發現，在正常心臟組織中TIMP- 4表達較高，而在心肌梗死患者梗死區TIMP- 4表達明顯降低，提示TIMP- 4可能在心肌梗死的發生、發展過程中具有重要作用。Ban等[12]研究亦證實，血清TIMP- 4水平與心肌重構程度呈負相關關系。魏英杰等[13]研究發現，心肌組織TIMP- 4低表達在心力衰竭心肌重構的分子機制中發揮重要作用。因此認為，TIMP- 4低表達可能與心肌重構和心力衰竭關系密切[14,15]。

本研究結果顯示，CHF組LVEDD明顯高于對照組，LVEF、TIMP- 4明顯低于對照組，且重度CHF患者上述指標變化更明顯；相關分析顯示，老年CHF患者血清TIMP- 4水平與LVEF呈正相關關系，與LVEDD呈負相關關系。說明TIMP- 4與老年CHF患者心功能密切相關，可能參與了CHF的發生、發展。本研究采用ROC曲線分析了血清TIMP- 4水平對老年CHF的早期診斷效能，結果顯示，血清TIMP- 4水平診斷老年CHF的曲線下面積為0.916，其cut off值為1.41 ng/mL，此時血清TIMP- 4診斷老年CHF的敏感性為77.0%、特異性為92.0%。說明TIMP- 4可作為早期診斷老年CHF的分子生物學標志物。本研究以血清TIMP- 4水平的cut off值為截斷值，將160例老年CHF患者分為TIMP- 4高水平者和TIMP- 4低水平者，結果發現，TIMP- 4高水平者和TIMP- 4低水平者出院3個月無心臟事件生存率比較差異無統計學意義，而TIMP- 4高水平者出院6、9個月無心臟事件生存率明顯高于TIMP- 4低水平者。提示血清TIMP- 4低水平與老年CHF患者不良預后有關，可預測老年CHF患者的遠期預后。

綜上所述，血清TIMP- 4水平可作為老年CHF患者早期診斷和預后判斷的指標。但由于本研究樣本量偏少、隨訪時間較短等，其結論可能存在偏倚，尚需進一步研究證實。

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ClinicalvalueofserumTIMP- 4inearlydiagnosisandprognosisofelderlypatientswithchronicheartfailure

HUANGYijun,ZHENGYin,LIWei,GAOZhao,LUShaoquan,LIYunqian

(ThePeople′sHospitalofHainan,Haikou570311,China)

To explore the value of tissue inhibitor of metalloproteinase- 4 (TIMP- 4) in the early diagnosis and prognosis of elderly patients with chronic heart failure (CHF).MethodsA total of 160 cases of elderly CHF patients (CHF group) including 68 cases of mild heart failure and 92 cases of severe heart failure were selected, meanwhile, another 40 health elderly people were selected as the control group. The left ventrieular end diastolic dimension (LVEDD) and left ventricular ejection fraction (LVEF) in the two groups were detected, the venous blood was extracted to determine the serum levels of TIMP- 4 by double antibody sandwich enzyme- linked immunosorbent assay (ELISA). The early diagnosis value of serum TIMP- 4 for CHF were analyzed by ROC curve. At 3, 6, and 9 months after discharge, we reviewed the heart color Doppler ultrasound of elderly CHF patients and did the statistics of their heart events.ResultsThe LVEDD in the CHF group was significantly higher than that of the control group, whereas LVEF and TIMP- 4 were significantly lower than those of the control group, especially in the severe heart failure patients (allP<0.05); correlation analysis showed that the serum TIMP- 4 level was positively correlated with LVEF (r=0.816,P<0.05), and was negatively correlated with LVEDD (r=-0.266,P<0.05). ROC curve analysis showed that the area under the curve (AUC) of serum TIMP- 4 in diagnosis of elderly CHF patients was 0.916 (95%CI: 0.869- 0.951) with the sensitivity of 77.0% and the specificity of 92.0%. The cut- off value was 1.41 ng/mL. According to the cut- off value, we divided the elderly CHF patients in the high level TIMP- 4 group (TIMP- 4>1.41 ng/mL,n=46) and low level TIMP- 4 group (TIMP- 4≤1.41 ng/mL,n=114). The 3- month cardiac event- free survival between the high level TIMP- 4 group and low level TIMP- 4 group was not significant different (P>0.05). The 6- month and 9- month cardiac event- free survival in the high level TIMP- 4 group was significantly higher than that in the low level TIMP- 4 group, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05).ConclusionSerum TIMP- 4 can be used as a predictor for the early diagnosis and prognosis of elderly patients with CHF.

chronic heart failure; tissue inhibitor of metalloproteinase 4; elderly patients; diagnosis; prognosis

海南省衛生計生行業科研項目(16A200111)

黃奕君(1967- )，女，副主任醫師，主要研究方向為老年醫學。E- mail: huangyijun1967@sina.com

鄭茵(1964- )，女，主任醫師，主要研究方向為心血管病、老年醫學。E- mail: 2091043390@qq.com

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.005

R541.6

A

1002- 266X(2017)36- 0017- 04

2017- 04- 15)

一些常用詞匯可直接用縮寫

胎牛血清(FBS) 體質量指數(BMI) 天冬氨酸轉氨酶(AST)

磷酸鹽緩沖液(PBS) 總膽固醇(TC) 人類免疫缺陷病毒(HIV)

變異系數(CV) 甘油三酯(TG) 甲型肝炎病毒(HAV)

磁共振成像(MRI) 低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C) 乙型肝炎病毒(HBV)

血紅蛋白(Hb) 高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C) 丙型肝炎病毒(HCV)

核因子- κB(NF- κB) 重癥監護病房(ICU) 酶聯免疫吸附測定(ELISA)

逆轉錄—聚合酶鏈反應(RT- PCR) 嚴重急性呼吸綜合征(SARS) 動脈血氧分壓(PaO2)

腫瘤壞死因子(TNF) 動脈血二氧化碳分壓(PaCO2) 干擾素(IFN)

凝血酶時間(TT) 一氧化氮(NO) 白細胞介素(IL)