As2O3聯合小劑量HAG方案化療用于難治或復發急性髓細胞性白血病效果觀察

馬圣宇

(宿州市立醫院，安徽宿州234000)

As2O3聯合小劑量HAG方案化療用于難治或復發急性髓細胞性白血病效果觀察

馬圣宇

(宿州市立醫院，安徽宿州234000)

目的探討三氧化二砷(As2O3)聯合小劑量高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子方案(HAG方案)化療用于難治或復發急性髓細胞性白血病的效果及安全性。方法將70例難治或復發急性髓細胞性白血病患者隨機分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組采用As2O3聯合小劑量HAG方案化療，對照組采用標準劑量HAG方案化療，兩組均治療14天。治療結束評價兩組療效，采用化學發光法檢測兩組治療前后血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸、促紅細胞生成素(EPO)水平，并記錄兩組化療期間的毒副反應情況。結果觀察組完全緩解13例、部分緩解18例、無緩解4例，總有效率為88.57%(31/35)；對照組分別為9、11、15例，總有效率為57.14%(20/35)，兩組總有效率比較P<0.05。與治療前相比，兩組治療后血清鐵蛋白、維生素B12、EPO水平均明顯降低，葉酸水平明顯升高，但觀察組變化更明顯(P均<0.05)。化療期間，觀察組發生惡心嘔吐、脫發、皮疹各1例，毒副反應發生率為8.57%(3/35)；對照組出現惡心嘔吐1例、脫發2例、出血1例、皮疹2例，毒副反應發生率為17.14%(6/35)；兩組毒副反應發生率比較P>0.05。結論As2O3聯合小劑量HAG方案化療用于難治或復發急性髓細胞性白血病的療效優于標準劑量HAG方案化療。

急性髓細胞性白血??；三氧化二砷；高三尖杉酯堿；阿糖胞苷；粒細胞集落刺激因子

白血病是臨床常見的血液系統疾病，其病理基礎為造血干細胞增殖失控、分化障礙或凋亡受阻等，在骨髓或其他造血組織中大量堆積，并浸潤其他非造血組織或器官[1]。急性白血病細胞分化停滯于較早階段，病情發展迅速，累及粒細胞系者稱為急性髓細胞性白血病(AML)[2]?；熓悄壳爸委烝ML的主要方法，完全緩解率為60%～80%[3，4]，但其中20%～40%的患者由于化療耐藥而成為難治或復發AML[5，6]。高三尖杉酯堿(HHT)、阿糖胞苷(Ara- C)、粒細胞集落刺激因子(rhG- CSF)組成的HAG方案是《NCCN急性髓細胞性白血病臨床實踐指南》[7]推薦用于治療難治或復發AML的常用方案，但總有效率不足60%，且毒副反應較多。三氧化二砷(As2O3)在臨床上主要用于治療急性早幼粒細胞白血病[6]。研究發現，As2O3可誘導白血病多藥耐藥細胞凋亡，提高其對常規化療藥物的敏感性。本研究觀察了As2O3聯合小劑量HAG方案化療用于難治或復發AML的臨床效果及安全性?，F分析結果并報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年12月～2016年12月宿州市立醫院收治的難治或復發AML患者70例，男46例、女24例，年齡35～65(45.62±4.77)歲，難治AML 32例、復發AML 28例。所有患者符合2015年《NCCN急性髓細胞性白血病臨床實踐指南》[7]中關于難治或復發AML的診斷標準。納入標準：①應用標準誘導化療方案治療超過2個或2個以上療程未達部分緩解者；②首次治療緩解6個月內復發者；③首次治療緩解6個月后復發，用原誘導緩解方案再次治療失敗者；④多次復發者；⑤年齡≥18歲。排除標準：①年齡<18歲，妊娠或哺乳期婦女，有精神、神志異常無法配合治療者；②合并嚴重糖尿病、自身免疫性疾病，充血性心力衰竭、腎衰竭和肝衰竭，除白血病外的血液性疾病者，對本研究藥物過敏者；③合并其他惡性腫瘤，預計住院時間<24 h者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組35例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經宿州市立醫院醫學倫理委員會批準，患者或家屬均知情同意。

1.2 化療方法 觀察組采用As2O3聯合小劑量HAG方案化療：第1～14天給予HHT 0.75 mg/(m2·d)靜注，Ara- C 20 mg/m2分兩次皮下注射，rhG- CSF 300 μg/(m2·d)皮下注射；第1～5天及第8～12天給予As2O310 mg/(m2·d)靜滴。對照組采用標準劑量HAG方案化療[8]：第1～14天給予HHT 0.75 mg/(m2·d)靜注，Ara- C 50 mg/m2分兩次皮下注射，rhG- CSF 300 μg/(m2·d)皮下注射。當中性粒細胞>10×109/L時，減少rhG- CSF用量或暫時停用。兩組化療期間均予水化、碳化、保肝及止吐等對癥支持治療，每日紫外線燈消毒2次，每次30 min，在粒細胞降低時采取各種預防感染措施。當血小板計數<20×109/L時予去白細胞血小板懸液輸注；骨髓抑制期血紅蛋白<60 g/L或存在明顯胸悶等癥狀時予去白紅細胞懸液輸注。兩組均治療14天。

1.3 臨床療效評價 治療14天，采用《血液病診斷及療效標準》(3版)[8]中的療效判定標準評價療效。完全緩解(CR)：臨床癥狀、體征消失，病情穩定，骨髓原始細胞<0.050，外周血中性粒細胞計數≥1.0×109/L，血小板計數≥100×109/L，無髓外浸潤；部分緩解(PR)：臨床癥狀、體征減輕，骨髓原始細胞在0.050～0.250，降低至少>50%，外周血符合CR標準；無緩解(NR)：臨床癥狀、體征未見改善，病情不穩定。以CR+PR計算總有效率。

1.4 血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸以及促紅細胞生成素(EPO)水平檢測 兩組治療前及治療后(治療結束次日)采集外周靜脈血5 mL，置于抗凝管中靜置2 h，3 600 r/min離心5 min，取上層血清，-20 ℃冰箱保存。采用全自動化學發光免疫分析儀、化學發光法檢測血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸及EPO。

1.5 毒副反應情況 化療期間，記錄兩組惡心嘔吐、感染、出血、脫發、皮疹等化療相關毒副反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組CR 13例、PR 18例、NR 4例，總有效率為88.57%(31/55)，對照組分別為9、11、15例，總有效率為57.14%(20/35)，兩組總有效率比較P<0.05。

2.2 兩組血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸、EPO水平比較 兩組治療后血清鐵蛋白、維生素B12和EPO水平均較治療前明顯降低，葉酸水平較治療前明顯升高(P均<0.05)。但觀察組治療后血清鐵蛋白、維生素B12和EPO水平明顯低于對照組治療后，葉酸水平明顯高于對照組治療后(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清鐵蛋白、維生素B12、 葉酸、EPO水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組毒副反應情況 化療期間，觀察組發生惡心嘔吐、脫發、皮疹各1例，毒副反應發生率為8.57%(3/35)；對照組出現惡心嘔吐1例、脫發2例、出血1例、皮疹2例，毒副反應發生率為17.14%(6/35)。兩組毒副反應發生率比較P>0.05。

3 討論

HAG方案是目前治療AML的主要方案[9,10]，文獻報道，其總有效率為43.1%～68.2[11～13]。本研究對照組總有效率為57.14%，與文獻報道相近。HAG方案中的Ara- C和HHT均能夠對髓系白血病細胞及其祖細胞產生細胞毒性作用[14]；rhG- CSF能提高Ara- C的治療效果，促進骨髓造血功能恢復。As2O3在臨床上主要用于治療急性早幼粒細胞白血病，其作用機制：①誘導白血病細胞凋亡相關基因表達，調節白血病細胞線粒體膜電位變化，進而促進白血病細胞凋亡[13]；②通過調節c- myc基因表達誘導白血病細胞分化，使其不再停留在早期階段[15]；③通過細胞周期阻滯作用和減少微管聚集，抑制白血病細胞增殖[16]；④在一定程度上提高患者免疫力，降低感染以及出血的發生風險[17]。本研究觀察組總有效率明顯高于對照組，兩組毒副反應發生率比較無統計學差異，表明As2O3聯合小劑量HAG方案化療用于難治或復發AML療效優于標準劑量HAG方案化療。

鐵蛋白主要分布于心、肝、脾、骨髓等網狀內皮系統，血清鐵蛋白是反映機體內鐵貯備狀態的重要生理指標，是臨床診斷缺鐵性貧血及營養不良等的主要參考指標[18]。有研究顯示，急性白血病患者血清鐵蛋白水平明顯降低，經治療處于緩解期1年或以上者，血清鐵蛋白水平會逐漸恢復至正常水平[19]。葉酸是機體內重要的輔酶，在DNA合成過程中產生。機體內葉酸水平顯著降低多提示細胞內DNA合成及修復存在障礙，有可能誘發巨幼細胞性貧血。有研究顯示，急性白血病患者血清葉酸水平變化早于骨髓形態學改變，是急性白血病的早期診斷指標[20]。維生素B12可促進紅細胞發育和成熟，從而使體內葉酸利用率升高，并具有維護神經細胞髓鞘的功能。EPO是一種由腎臟分泌的紅細胞生長刺激因子，正常情況下，血清EPO水平受腎組織氧分壓的影響。當機體出現低氧和貧血狀態時，血清EPO水平顯著升高。白血病患者經治療病情有所緩解，貧血和缺氧狀態均獲得改善或糾正，故血清EPO水平于緩解初期明顯降低[21]。文獻報道，AML患者血清EPO、鐵蛋白和維生素B12水平較正常人明顯升高，葉酸較較正常人明顯降低，檢測血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸、EPO水平檢測有助于判斷AML患者病情[22]。本研究結果顯示，與對照組治療后比較，觀察組血清鐵蛋白、維生素B12及EPO水平明顯降低，葉酸水平明顯升高，提示As2O3聯合小劑量HAG方案化療用于難治或復發AML效果優于標準劑量HAG方案。

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