妊娠早期血清分泌型卷曲相關蛋白5水平對于妊娠糖尿病的早期診斷預測價值

張偉 黃素花 王鐵軍 趙紹杰

妊娠早期血清分泌型卷曲相關蛋白5水平對于妊娠糖尿病的早期診斷預測價值

張偉 黃素花 王鐵軍 趙紹杰

目的探討妊娠早期血清卷曲相關蛋白5（Sfrp-5）水平對于妊娠糖尿病（GDM）的早期診斷預測價值。方法納入孕婦320例，根據孕24～28周行75g口服葡萄糖耐量試驗結果，將納入孕婦分為GDM組32例和非GDM組288例。兩組孕婦分別在妊娠早期和中期時檢測血清Sfrp-5水平，并進行胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島β細胞功能[β細胞功能指數（HOMA-β）、胰島素曲線下面積（INSAUC）、血糖曲線下面積（PGAUC）、兩者比值（INSAUC/PGAUC）和早期胰島素分泌功能指數（△I30/△G30）]計算。通過ROC曲線分析血清Sfrp-5水平對于GDM的早期預警價值，并計算出最佳切點值（Cut-off值）。采用Pearson相關分析血清Sfrp-5水平與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細胞功能指標的相關性，采用logistic回歸分析GDM發生的獨立危險因素。結果GDM組孕婦妊娠早期和中期妊娠血清Sfrp-5水平、HOMA-β、INSAUC/PGAUC和△I30/△G30均明顯低于非GDM組，HOMA-IR明顯高于非GDM組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平與GDM的發生均呈負相關（r=-0.636和-0.684，均P＜0.01）。妊娠早期血清Sfrp-5水平的診斷價值最高，AUC為0.788，95%CI為0.712～0.855，Cut-off值為10.5ng/ml，靈敏度為82%，特異度為78%。妊娠早期血清Sfrp-5水平＜10.5ng/ml和妊娠中期血清Sfrp-5水平＜6.8ng/ml為GDM發生的獨立危險因素（OR=1.55和1.22，均P＜0.05）。結論妊娠早期時血清Sfrp-5水平下降是GDM的重要預警因子。

分泌型卷曲相關蛋白5妊娠糖尿病早期診斷

妊娠糖尿病（gestation diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期前血糖正常或輕度糖耐量減低，而在妊娠期間發生或首次發現糖代謝異常[1]。GDM可造成產婦和新生兒的死亡率升高，也會增加產婦和胎兒出現2型糖尿病、肥胖和心血管疾病的風險[2]。GDM的早期治療至關重要，可以明顯降低GDM相關危害[3]。有研究發現妊娠早期時空腹血糖、C反應蛋白等炎癥指標以及脂肪因子的升高是GDM發生的危險因素[4]。脂聯素、趨化素、瘦素、脂肪素等脂肪因子均是GDM的重要危險因子[5]。分泌型卷曲相關蛋白5（secreted frizzle-related protein-5,Sfrp-5）是一種內源性Wnt信號通路拮抗劑，具有抗炎和抗氧化應激等作用，同時Sfrp-5也是一種新型的脂肪因子[6]。Wnt信號通路是人體一條極為重要的通路，參與脂肪因子代謝、胰島素抵抗和炎癥反應等一系列病理生理學過程[7]，其中也包括了胎兒的血管發育和新生。GDM孕婦宮內胎兒新生血管可出現明顯異常，與Wnt信號通路的異常激活密切相關。作為內源性Wnt通路抑制劑，血清Sfrp-5水平在GDM孕婦妊娠早期水平異常變化和預測診斷的價值值得研究。因此，本研究探討妊娠早期血清Sfrp-5水平對于GDM的早期診斷預測價值。

1 對象和方法

1.1 對象選擇2015年1至12月本院就診的孕婦320例，根據孕24～28周行75g口服葡萄糖耐量試驗結果，將孕婦分為GDM組32例和非GDM組288例，GDM診斷參考2012年美國糖尿病學會（ADA）制定的診斷標準[6]。兩組孕婦平均年齡、孕周數、孕前BMI、收縮壓和舒張壓比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：（1）妊娠早期（0～12周）時留取靜脈血進行Sfrp-5檢測；（2）首次妊娠。排除標準：（1）經產婦；（2）孕前存在高血壓、甲狀腺功能亢進和糖尿病等慢性疾病；（3）合并惡性腫瘤；（4）既往存在自身免疫性疾病。本研究獲得醫院倫理委員會批準和患者知情同意。

1.2 血清Sfrp-5水平檢測入選孕婦在妊娠早期（0～12周）和中期（12～28周）時空腹抽取靜脈血5ml，4℃，3 000r/min離心30min，留取上清液，置于-80℃的冰箱中保存待檢。采用ELISA法測定血清Sfrp-5水平，操作步驟嚴格按照人血Sfrp-5 ELISA試劑盒（貨號：BYS10708B，上海研盟生物科技有限公司）說明書進行。

表1 兩組孕婦一般資料比較

1.3 胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和胰島β細胞功能計算兩組孕婦在孕中期進行穩態模型HOMA-IR和胰島β細胞功能的計算。胰島β細胞功能的評價包括β細胞功能指數（HOMA-β）、胰島素曲線下面積（INSAUC）、血糖曲線下面積（PGAUC）、兩者比值（INSAUC/PGAUC）和早期胰島素分泌功能指數（△I30/△G30）。

1.4 統計學處理采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用ROC曲線分析血清Sfrp-5水平對GDM的早期預警價值，并計算出最佳切點值（Cut-off值）。采用Pearson相關分析血清Sfrp-5水平與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細胞功能指標的相關性。采用logistic回歸分析GDM發生的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦血糖水平和胰島素水平比較兩組孕婦空腹、餐后30min、餐后1h和餐后2h血糖水平和空腹、餐后1h和餐后2h胰島素水平比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；但兩組孕婦餐后30min胰島素水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組孕婦血糖水平和胰島素水平比較

2.2 兩組孕婦血清Sfrp-5水平、HOMA-IR和胰島β細胞功能指標比較GDM組孕婦妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平、HOMA-β、INSAUC/PGAUC和△I30/△G30均明顯低于非GDM組，HOMA-IR明顯高于非GDM組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

2.3 血清Sfrp-5水平與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細胞功能指標的相關性分析比較妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平及兩次差值△（△=妊娠中期-妊娠早期）與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細胞功能指標的相關性，r＞0.6提示有一定的相關性，r＞0.8為存在明顯相關性，以r＞0.6為基準，可見妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平與GDM的發生均呈負相關（r=-0.636和-0.684，均P＜0.01），見表4。

表3 兩組孕婦血清Sfrp-5水平、HOMA-IR和胰島β細胞功能指標比較

表4 血清Sfrp-5水平與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細胞功能指標的相關性分析

2.4 ROC曲線分析血清Sfrp-5水平對于GDM的診斷價值ROC曲線分析比較妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平以及兩次差值△血清Sfrp-5水平對于GDM的診斷價值，結果妊娠早期血清Sfrp-5水平的診斷價值最高，AUC為0.788，95%CI為0.712～0.855，Cut-off值為10.5ng/ml，靈敏度為82%，特異度為78%，見表5和圖1。

表5 ROC曲線分析血清Sfrp-5水平對于GDM的診斷價值

2.5 logistic回歸分析GDM發生的獨立危險因素以GDM為應變量，分別以年齡、孕前BMI（是否＞25kg/m2）、妊娠早期血清Sfrp-5水平（是否＜10.5ng/ml）、妊娠中期血清Sfrp-5水平（是否＜6.8ng/ml）和差值△血清Sfrp-5水平（是否＜-4.2ng/ml）為自變量進行非條件logistic回歸分析，結果發現妊娠早期血清Sfrp-5水平＜10.5ng/ml和妊娠中期血清Sfrp-5水平＜6.8ng/ml為GDM發生的獨立危險因素（OR=1.55和1.22，均P＜0.05），見表6。

圖1 血清Sfrp-5水平診斷GDM的ROC曲線

表6 logistic回歸分析GDM的獨立危險因素

3 討論

早期診斷和治療可以有效避免GDM誘發的圍生期不良事件，因此尋找合適的GDM診斷學標記物極為重要。GDM的發病機制尚未完全明確，目前認為炎癥和脂肪因子是兩個最為重要的危險因子。本研究選擇妊娠早期和中期檢測新型脂肪因子Sfrp-5水平，結果發現妊娠早期血清Sfrp-5水平對GDM具有預警價值。

脂肪因子是由脂肪組織合成和分泌的一種細胞因子，參與體內能量代謝、生長發育和免疫應答等生理學反應，也調控炎癥反應、氧化應激和胰島損傷凋亡等病理反應[7]。本研究發現妊娠早期和中期時GDM患者血清Sfrp-5水平已出現明顯下降，ROC曲線分析提示妊娠早期血清Sfrp-5水平對GDM具有預警價值，相關性分析發現妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平與GDM的發生均呈負相關，回歸分析發現妊娠早期和中期血清Strp-5水平降低均為GDM的獨立危險因素。脂肪因子是GDM的重要危險因子，已發現脂聯素和網膜素水平下降，內脂素水平上升是GDM的獨立危險因子[8-10]。本研究選擇新型脂肪因子Sfrp-5水平作為切入點，血清Sfrp-5水平在非GDM的糖尿病患者中的變化已有報道，研究發現1型和2型糖尿病患者均可出現血清Sfrp-5水平明顯升高，TG和BMI與血清Sfrp-5水平密切相關，對于糖尿病患者血清Sfrp-5水平可以反映體內胰島功能損傷和慢性炎癥程度[11]。本研究發現GDM孕婦血清Sfrp-5水平下降，結果與上述研究相反，其原因可能是由于上述研究納入的糖尿病患者已接受了降糖治療且觀察過程中血糖控制良好，而本研究納入為GDM孕婦，檢測血清Sfrp-5水平時孕婦并未接受降糖治療。因此本研究是對血清Sfrp-5水平與GDM之間關系研究的補充。

本研究發現GDM孕婦血清Sfrp-5水平下降，與孕期BMI情況無明顯相關性。由于脂肪組織是脂肪因子主要來源，因此體內脂肪因子水平常常與肥胖相關[12]。房萬菊等[13]綜合分析120例2型糖尿病患者的臨床資料，發現糖尿病患者中肥胖與血清Sfrp-5水平呈明顯負相關。本研究結果與之矛盾，可能是由于本研究納入肥胖患者較少，孕前BMI大多正常，因此，肥胖孕婦Sfrp-5水平變化需要進一步探索。Sfrp-5是一種內源性的Wnt通路抑制劑，可調節胰島素抵抗、炎癥反應損傷和血管新生等病理生理學過程[14]。GDM孕婦可能由于Sfrp-5減少導致Wnt信號通路的異常激活，引起胰島素抵抗等相關改變。研究發現GDM孕婦妊娠早期時血清可溶性腎素原受體（sPRR）水平明顯升高，而sPRR是Wnt信號通路的重要組成蛋白，參與胚胎的生長發育[15]，sPRR水平升高說明Wnt通路明顯激活，與本研究結論相符。

綜上所述，本研究發現妊娠早期時血清Sfrp-5水平下降是GDM的重要預警因子。

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Prediction value of first trimester serum Sfrp-5 level for gestational diabetes mellitus

ZHANG Wei，HUANG Suhua，WANG Tiejun，et al.

Department of Obstetrics and Gynecology,Wuxi Maternity and Child Care Service Centre,Wuxi 214002，China

Objective To assess the prediction value of first trimester serum secreted frizzle-related protein-5（Sfrp-5）levels for gestational diabetes mellitus(GDM).Methods Three hundred and twenty pregnant women were enrolled in this study and divided to two groups based on glucose tolerance screening:GDM group(n=28)and non-GDM group(n=288).Serum Sfrp-5 levels were measured on first and second trimester of pregnancy.All enrolled pregnant women were receiving insulin resistance(HOMA-IR)and beta cell function evaluation(HOMA-β,INSAUC,PGAUC,INSAUC/PGAUCand△I30/△G30).ROC analysis was used for evaluate the early prediction value of Sfrp-5 for GDM.Pearson correlation was used to analyze the association between GDM and Sfrp-5.Logistic regression was used to determinate the risk factors for GDM.Results The serum Sfrp-5 level,HOMA-β,INSAUC/PGAUCand△I30/△G30in GDM group were lower than those in non-GDM group on both first and second trimester of pregnancy,while HOMA-IR were higher than those in non-GDM group(allP＜0.05).Correlation analysis showed that contents of Sfrp-5 were negatively associated with GDM on both first and second trimester of pregnancy.ROC analysis suggested that AUC of Sfrp-5 on first trimester of pregnancy was 0.788,the sensitivity and specificity were 82%and 78%when 10.5ng/ml was taken as Cut-off value.Logistic analysis indicated that serum Sfrp-5 on first(＜10.5ng/ml)and second trimester(＜6.8ng/ml)of pregnancy were independent risk factors for GDM(OR=1.55 and 1.22,bothP＜0.05).Conclusion The reduction of serum Sfrp-5 level on first trimester of pregnancy may be an important warning marker for GDM.

Secreted frizzle-related protein-5Gestational diabetes mellitusEarly diagnosis

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-873

214002江蘇省無錫市婦幼保健院婦產科

趙紹杰，E-mail：zhangweiwu2017@163.com

2017-04-18）

（本文編輯：陳麗）