孕酮/卵泡指數(shù)對(duì)鮮胚移植周期的臨床意義

龔瑜 周黎明 蔡婕 孫亦婷 趙雅云 夏愛麗

孕酮/卵泡指數(shù)對(duì)鮮胚移植周期的臨床意義

龔瑜 周黎明 蔡婕 孫亦婷 趙雅云 夏愛麗

目的探討孕酮/卵泡指數(shù)（PFI）對(duì)鮮胚移植周期的臨床意義，制定個(gè)體化移植方案。方法選擇行體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射鮮胚移植的患者2 906例。根據(jù)HCG扳機(jī)日血清孕酮水平，將患者分為3組，孕酮≥2.0ng/ml 26例（A組），1.5～＜2.0ng/ml 190例（B組），＜1.5ng/ml 2 690例（C組）；并按照妊娠與否進(jìn)一步分為妊娠亞組和非妊娠亞組，比較3組妊娠亞組和非妊娠亞組PFI的差異。對(duì)PFI有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異組再分析妊娠亞組和非妊娠亞組的年齡、助孕次數(shù)、不孕年限、促性腺激素（Gn）啟動(dòng)劑量、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG扳機(jī)日內(nèi)膜厚度、φ14mm以上卵泡個(gè)數(shù)、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮水平、移植優(yōu)胚個(gè)數(shù)的差異。采用logistic回歸分析以上變量、PFI與妊娠率的關(guān)系，并對(duì)有意義變量按照±1.96s計(jì)算95%參考值范圍。結(jié)果B組與C組妊娠率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。B組妊娠亞組和非妊娠亞組PFI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組logistic回歸分析顯示最終進(jìn)入模型的變量為PF（IOR=0.033）。在HCG扳機(jī)日孕酮1.5～＜2.0范圍內(nèi)，PFI每增加0.01，妊娠率下降0.97%。適合胚胎移植的患者PFI的95%參考值范圍為0.187～0.222。結(jié)論HCG扳機(jī)日孕酮1.5～＜2.0范圍內(nèi)，PFI可作為患者進(jìn)行鮮胚移植的依據(jù)，PFI值越低，妊娠率越高，PFI值高的患者建議取消鮮胚移植。

孕酮/卵泡指數(shù)體外受精-胚胎移植孕酮新鮮周期

在體外受精-胚胎移植中，胚胎的質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性是胚胎成功種植的關(guān)鍵。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜只在極短的時(shí)間內(nèi)允許胚泡植入。而孕酮作為一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)反映著子宮內(nèi)膜容受性[1-2]，在超促排周期中，孕酮水平與患者的卵巢反應(yīng)性、雌二醇（E2）水平、卵泡數(shù)等因素密切相關(guān)[3]，單純以孕酮水平?jīng)Q定是否進(jìn)行鮮胚移植尚存在盲區(qū)，忽視了患者的個(gè)體化因素。本研究通過(guò)回顧性分析人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）扳機(jī)日孕酮/卵泡指數(shù)（progesterone-to-follicle index，PFI）與妊娠的相關(guān)性，探討PFI對(duì)鮮胚移植的臨床意義，以更好地指導(dǎo)臨床，制定個(gè)體化鮮胚移植方案，提高妊娠率。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選擇2012年1月至2016年12月在本院生殖中心行體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射鮮胚移植的患者2 906例。根據(jù)HCG扳機(jī)日血清孕酮水平，將患者分為3組，孕酮≥2.0ng/ml 26例（A組），1.5～＜2.0ng/ml 190例（B組），＜1.5ng/ml 2 690例（C組），3組患者一般資料及移植優(yōu)胚個(gè)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者知情同意。

表1 3組一般資料及移植優(yōu)胚個(gè)數(shù)比較

1.2 方法3組按照妊娠與否，進(jìn)一步分為妊娠亞組和非妊娠亞組，比較3組妊娠亞組和非妊娠亞組PFI的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)PFI有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異組再分析妊娠亞組和非妊娠亞組的年齡、助孕次數(shù)、不孕年限、促性腺激素（Gn）啟動(dòng)劑量、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG扳機(jī)日內(nèi)膜厚度、φ14mm以上卵泡個(gè)數(shù)、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮水平、移植優(yōu)胚個(gè)數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并對(duì)有意義變量按照計(jì)算x ±1.96s 95%參考值范圍。

1.3 妊娠判定標(biāo)準(zhǔn)胚胎移植后2周，血HCG測(cè)定（+）；胚胎移植后4周，B超確定胎心胎囊，不包括生化妊娠。妊娠率=妊娠例數(shù)/總移植例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。組間妊娠率比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析B組PFI、年齡、助孕次數(shù)、不孕年限、Gn啟動(dòng)劑量、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG扳機(jī)日內(nèi)膜厚度、φ14mm以上卵泡個(gè)數(shù)、LH、E2、孕酮水平、移植優(yōu)胚個(gè)數(shù)PFI與妊娠率的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者妊娠率比較A組妊娠率為46.2%（12/26），B組妊娠率為36.3%（69/190），C組妊娠率為47.9%（1 289/2 690），B組和C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.59，P＜0.01），A組和B、C組妊娠率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.94和0.03，均P＞0.05）。

2.2 3組患者妊娠亞組和非妊娠亞組PFI比較B組妊娠亞組和非妊娠亞組PFI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而A、C組妊娠亞組和非妊娠亞組PFI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 3組患者妊娠亞組和非妊娠亞組PFI比較

2.3 B組患者妊娠亞組和非妊娠亞組一般資料及促排卵參數(shù)比較A組和C組的妊娠率及PFI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故不予分析兩組妊娠亞組和非妊娠亞組一般資料及促排卵參數(shù)。B組妊娠亞組和非妊娠亞組除Gn啟動(dòng)劑量外，年齡、助孕次數(shù)、不孕年限、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG扳機(jī)日內(nèi)膜厚度、φ14mm以上卵泡個(gè)數(shù)、LH、E2、孕酮、移植優(yōu)胚個(gè)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

2.4 B組logistic回歸分析結(jié)果多因素logistic回歸分析顯示，最終進(jìn)入模型的變量為PFI（OR=0.033），見表4。在HCG扳機(jī)日孕酮1.5～＜2.0ng/ml范圍內(nèi)，PFI每增加0.01，妊娠率下降0.97%。按照x±1.96s計(jì)算95%參考值范圍，適合胚胎移植的患者PFI的95%參考值范圍為0.187～0.222。

3 討論

孕酮是支持成功妊娠必需的激素，然而孕酮的升高又影響著妊娠。多數(shù)研究認(rèn)為新鮮移植周期孕酮升高和妊娠率降低密切相關(guān)[4-5]。然而目前尚無(wú)明確影響妊娠率的孕酮閾值定論。Venetis等[3]的Meta分析認(rèn)為孕銅＞2.5～3.4nmol/L（1.00ng/ml=3.18nmol/L）就能降低體外受精妊娠率；也有研究認(rèn)為孕酮＞1.5ng/ml就會(huì)影響妊娠率[4，6-7]。Venetis等[3]的Meta分析認(rèn)為孕酮升高0.8ng/ml將降低促排卵周期的妊娠率。本研究結(jié)果顯示，孕酮1.5～＜2.0ng/ml組的妊娠率低于孕酮＜1.5ng/ml組，提示著孕酮≥1.5ng/ml可降低促排卵周期的妊娠率。而孕酮≥2.0ng/ml組的高妊娠率可能與研究數(shù)量少，選擇性移植相關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。因此，孕酮＜1.5ng/ml可建議移植，而孕酮1.5～＜2.0ng/ml需進(jìn)一步的依據(jù)來(lái)指導(dǎo)是否移植。

表3 B組患者妊娠亞組和非妊娠亞組一般資料及促排卵參數(shù)比較

表4 B組多因素logistic回歸分析結(jié)果

新鮮胚胎移植較冷凍胚胎移植具有周期短，減輕患者經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，減少臨床及實(shí)驗(yàn)室工作負(fù)擔(dān)的優(yōu)點(diǎn)，且多數(shù)生殖中心新鮮周期妊娠率更高，因此，制定個(gè)體化移植方案，在保證妊娠率的前提下，盡量行新鮮胚胎移植，孕酮1.5～＜2.0ng/ml的患者是否進(jìn)行鮮胚移植，是筆者工作的重點(diǎn)之一。近年來(lái)越來(lái)越多的研究認(rèn)為測(cè)量的血清孕酮來(lái)自于募集卵泡分泌的孕酮，和妊娠結(jié)局無(wú)必然相關(guān)性[8-11]；血清孕酮的范圍過(guò)于狹窄，數(shù)值測(cè)量波動(dòng)性大，缺乏特異性[10]；孕酮的分泌依賴于卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，與E2的峰值、卵泡刺激素使用量、卵泡個(gè)數(shù)等密切相關(guān)[3,9]，影響因素多，個(gè)體差異大；血清孕酮的水平和妊娠結(jié)局是線性、反向相關(guān)的[11]。因此，有研究指出，PFI值比孕酮預(yù)測(cè)妊娠率更有價(jià)值[12-14]。因?yàn)樵型姆置趤?lái)源于單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡高分泌的孕酮和募集的每一個(gè)竇卵泡微量分泌的累積，募集卵泡數(shù)增加產(chǎn)生的孕酮對(duì)妊娠結(jié)局影響不大，而單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡分泌孕酮增加可能和卵泡過(guò)早黃素化相關(guān)，影響妊娠結(jié)局。由于很難測(cè)量每個(gè)卵泡的孕酮值，而PFI值能反映每一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡分泌的孕酮平均值，且同時(shí)能夠預(yù)示著卵子的質(zhì)量好壞，因此PFI值較孕酮值更具有特異性。本研究發(fā)現(xiàn)孕酮1.5～＜2.0ng/ml組患者的PFI值可預(yù)測(cè)妊娠率，而孕酮＜1.5ng/ml組PFI值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在HCG扳機(jī)日孕酮1.5～＜2.0ng/ml范圍內(nèi)，PFI值越低的患者妊娠率越高，可以作為患者是否進(jìn)行鮮胚移植的依據(jù)之一，適合胚胎移植的患者PFI的95%參考值范圍為0.187～0.222。PFI每增加0.01，妊娠率下降0.97%，PFI高的患者建議取消鮮胚移植。

綜上所述，孕酮及PFI作為鮮胚移植的依據(jù)只是一方面，還需要綜合考慮胚胎的質(zhì)量、患者的內(nèi)膜情況以及盆腔情況等因素[15]，來(lái)全面制定一個(gè)適合患者的個(gè)體化移植方案。目前，關(guān)于PFI的研究較少，仍需進(jìn)一步的研究支持。

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Correlation of progesterone-to-follicle index with outcome of fresh embryo transfer cycles

GONG Yu,ZHOU Liming,CAI Jie,et al.

Department of IVF Center,Ningbo Women and Children's Hospital,Ningbo 315012,China

Objective To investigate the correlation of progesterone-to-follicle index(FPI)with the outcomes of fresh embryo transfer.MethodsTotal 2 906 infertile women underwent in vitro fertilization/intracy to plasmicsperm injection(IVF/ICSI)with fresh embryo transfer between January 2012 and December 2016 in Ningbo Women and Children Hospital Reproductive Center.According to serum progesterone(P)level at hCG trigger day,the patients were divided into three groups:group A(n=26)with P≥2.0ng/ml,group B(n=190)with P≥1.5ng/ml and＜2.0ng/ml,group C(n=2 690)withP＜1.5ng/ml.The PFI and pregnancy rate,the age,number of assisted reproduction,infertility years,the Gn starting dose,the Gn days,total Gn dose,endometrial thickness,LH,E2,P levels on hCG trigger day and the number of transplanted embryos were documented in three groups.The statistical analysis was performed with SPSS software.Results The pregnancy rate of group B was lower than that of group C(P＜0.01).In group B the PFI of pregnancy group was lower than that of non-pregnancy group(P＜0.05).Logistic regression analysis showed that PFI was final variables entering the model in group B(OR=0.033).In P level between 1.5ng/ml and 2.0ng/ml on hCG trigger day,PFI increased per 0.01 with a decrease of pregnancy rate of 0.97%,the optimal range of PFI for embryo transfer was in 0.187-0.222.Conclusion In progesterone range between 1.5ng/ml and 2.0ng/ml on hCG trigger day,PFI can be used as an indicator for fresh embryo transplantation,in cycles with a high PFI,cancellation of embryo transfer should be considered.

Progesterone-to-follicle index In vitro fertilization and embryo transplantation Progesterone Fresh embryo transfer cycles

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-76基金項(xiàng)目：寧波市自然基金項(xiàng)目（2015A610199）

315012寧波市婦女兒童醫(yī)院生殖中心通信作者：龔瑜，E-mail：15298026@qq.com

2017-01-10）

（本文編輯：陳麗）