56例不良妊娠MTHFR基因多態性分析

吳芳燕

【摘要】 目的：探討MTHFR基因多態性與不良妊娠的關系及個性化補充葉酸意義。方法：選取56例不良妊娠婦女，采集患者靜脈血2 ml，應用MTHFR（C677T）基因檢測試劑盒，分析出其MTHFR C677T基因型。結果：56例不良妊娠婦女中CT（突變雜合型）及TT（突變純合型）占總數的92.86%。結論：MTHFR基因的多態性導致個體代謝葉酸能力具有差異，同時也是導致每日葉酸補充量差異的重要原因，為臨床補充葉酸提供了一定的參考。

【關鍵詞】 MTHFR（C677T）基因； 不良妊娠； 葉酸； 個體化補充

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.25.030 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）25-0058-03

隨著二胎政策的開放，越來越多的高齡女性加入生育的行列，隨之而來的，是越來越多的不孕不育、新生出生缺陷、高危妊娠等問題。引起不良妊娠的原因有很多，其中，葉酸缺乏是導致新生兒出生缺陷的主要原因。葉酸是人體重要的營養物質，在核酸、蛋白質的代謝中發揮著重要作用。只有在體內多種酶的催化作用下，葉酸才具備代謝活性。葉酸代謝中的關鍵酶是MTHFR （亞甲基四氫葉酸還原酶）與MTRR（甲硫氨酸合成酶還原酶），其基因位點具有多態性，能夠降低酶活性，從而導致葉酸代謝出現障礙，使某些疾病的發生風險大大增加[1]。人體葉酸缺乏的原因主要有兩個：一方面是由于葉酸的攝入量不足，二是葉酸的代謝通路發生障礙，其本質為基因缺陷使機體降低了對葉酸的利用代謝能力。目前已有多項研究表明MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶）基因多態性與不良妊娠相關[2]。目前人們可利用基因檢測技術對MTHFR基因進行檢測，以便及時發現個體吸收葉酸水平的差異，從而及時的篩查出葉酸缺乏的高危人群，方面進行個體化葉酸增補方案，加強個體補充葉酸的依從性，從而減少新生兒缺陷的發生機率[3]。本研究選取了56例不良妊娠婦女，檢測其MRHFR C677T基因型，旨在探討MTHFR基因多態性與不良妊娠的關系及個性化補充葉酸意義，為臨床補充葉酸提供的一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月-2017年1月在筆者所在科室就診的不良妊娠（包括胚胎停育、胎兒神經管畸形、先天性心臟病、唇腭裂等畸形兒）的婦女為對象，共56例。

1.2 樣本采集及基因分析

采集患者靜脈血2 ml，應用MTHFR（C677T）基因檢測試劑盒，分析出其MTHFR C677T基因型。

MTHFR基因位于1號染色體lp36.3位置，包含10個內含子和11個外顯子，目前研究已經發現MTHFR基因有近20種基因多態性突變位點，其中最具有臨床意義的兩個突變位點是C677T和A1298C[4]。其中，C677T多態性突變為MTHFR基因第4個外顯子的第677位核苷酸上胞嘧啶（C）突變為胸腺嘧啶（T），表現為3種基因型：CC型（野生型）、CT型（雜合突變型）、TT型（純合突變型）。

2 結果

結果顯示，56例不良妊娠婦女中CT（突變雜合型）及TT（突變純合型）占總數的92.86%，見表1。

3 討論

MTHFR全稱為亞甲基四氫葉酸還原酶，它是葉酸-甲硫胺酸代謝途徑中的關鍵酶[5]。MTHFR可以使5，10-亞甲基四氫葉酸（5，10-MTHF）還原為5-甲基四氫葉酸（5-MTHF），從而為體內嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白質的甲基化提供甲基，同時維持體內正常的同型半胱氨酸水平（Hcy）。MTHFR基因具有多態性，其基因突變導致酶活性大幅下降[6]。葉酸的有效成分為5-MTHF，血漿內葉酸主要以5-MTHF形式存在，MTHFR C677T基因突變導致葉酸代謝障礙，5-MTHF合成不足，Hcy濃度升高，提升某些疾病患病風險，影響相關藥物的用藥劑量。有研究指出， MTHFR基因 C677T的多態性在非綜合征性唇腭裂的發病中具有作用，CT和 TT 基因型會導致非綜合征性唇腭裂（NSCL/P）患病率的增加，而攜帶有突變基因 T 可以提高的（NSCL/P）發生概率[7]。但有部分學者指出，MTHFR基因 C677T 突變為中國漢族人群中NSCL/P 發生的危險性因素，僅攜帶突變純合子 （TT） 基因的個體罹患 NSCL/P的風險會顯著增加[8]。亦有學者研究認為MTHFR 基因第 677 位核苷酸的多態性是神經管畸形遺傳易感性的因素之一， 可作為估計神經管畸形遺傳易感性的一個遺傳標志物[9]。而本文56例不良妊娠婦女的基因型中，有92.86%為突變型，遠大于Yang等[6]研究的中國人中CT及TT所占63%，符合之前文獻中所表明的MTHFR基因多態性與不良妊娠相關性。

孕前及孕期的葉酸補充對胎兒的生長發育具有重要的優生學意義，孕婦體內缺乏葉酸會導致胎兒的出生缺陷，也會增加貧血、胎盤早剝、胎兒宮內發育遲緩、妊娠期高血壓、先兆子癇、早產甚至自發性流產等的發生機率。因此孕婦進行科學性、計劃性的葉酸補充，為維持自身及胎兒的健康具有十分重要的意義。補充葉酸被使用經濟且有效的治療手酸。血漿中較高的葉酸水平能夠對因MTHFR基因突變造成的酶活性降低而導致的血清Hcy高水平進行彌補。目前中國婦女圍孕期增補葉酸主要是采用單純服用的方式（主要是斯利安片，0.4～0.8 mg/d ），一般要求自孕前3個月至懷孕后3個月服用。但是，葉酸的代謝途徑的基因多態性在分布上存在顯著的人種差異與地域差異。對不同民族、地區的人群進行研究，得出的結果也各異。以我國為例，南方和北方人群的飲食存在較大的差異，因此人群葉酸代謝途徑的基因多態性的分布也存在較大的差異。基于MTHFR基因的多態性，決個體代謝葉酸能力具有差異，同時也是導致每日葉酸補充量差異的重要原因。常規的每日葉酸服用劑量并不能真實反映不同基因型孕婦所需確切需求量。部分孕婦由于體內葉酸代謝存在障礙，需要增補更多的葉酸。反之，過量補充葉酸也會增加相關的風險。有學者通過對不同葉酸代謝風險給予孕婦不同劑量的葉酸補充，從而使孕婦血漿中的HCY水平下降，使葉酸水平升高，從而有效控制了唐氏綜合征及神經管缺陷胎兒的出生率，同時也使孕婦妊娠期高血壓的發病率顯著下降[10]。故臨床上可以對計劃妊娠的婦女篩查其MTHFR C677T基因，以便于個體化補充葉酸。endprint

MTHFR基因存在3種基因型：CC型（野生型）、CT型（雜合突變型）、TT型（純合突變型），因其酶活性不同、葉酸轉化能力不同，相應的高Hcy風險為：低風險（CC型）、中度風險（CT型）及高度風險（TT型）。從而可以指導個體化增補葉酸[10]。

減少新生兒缺陷， 提高出生人口的素質是人類社會發展的趨勢。而影響出生人口素質的重要原因之一即為出生缺陷，出生缺陷會造成兒童患有不同種類的疾病、終身殘疾，甚至死亡，不僅影響了兒童的健康和生活，也使家庭或社會暴露與沉重的經濟及精神負擔中。而利用基因檢測技術對育齡期的婦女進行MTHFR基因檢測，能夠及早的發現個體吸收葉酸水平的差異，從而及時的篩查出葉酸缺乏的高危人群，方面進行個體化葉酸增補方案，加強個體補充葉酸的依從性，從而減少新生兒缺陷的發生機率。然而，疾病通常是在環境與基因雙重作用下發生的，并且疾病的發生與基因多態性的遺傳位點的聯合作用具有密切關系，也就是所謂的基因-基因間交互作用。人體內葉酸代謝過程十分復雜，涉及到的調控機制種類較多，任意調控步驟出現遺傳變異都會使蛋白質的功能受到影響，從而使代謝物平衡狀態發生變化，甚至引起基因與基因之間的相互影響。葉酸缺乏、基因多態性僅能對部分的出生缺陷疾病進行解釋，仍然需要在環境與個體基因多態性的交互作用進行綜合的分析，探討致病原因。目前臨床多數研究將關注點放在葉酸代謝的關鍵酶-MTHFR基因的多態性方面，為對葉酸的代謝途徑中其他代謝酶的基因多態性關注不足。本研究中所選的例數有限，僅對MTHFR C677T的基因多態性進行了分析，尚未探討環境因素，依然存在許多缺陷。在今后的研究中，仍需進一步的探討不良妊娠的致病機制，為臨床研究提供科學依據。

參考文獻

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（收稿日期：2017-05-28）endprint