高劑量瑞舒伐他汀對PCI術后患者血小板功能的影響

彭宇程　李志全

【摘要】 目的：研究高劑量瑞舒伐他汀對PCI術后患者血小板功能影響，進一步探討他汀類藥物與血小板功能的關系。方法：92例擇期行PCI術的冠心病患者分為瑞舒伐他汀5 mg組（R5組，n=30）、瑞舒伐他汀20 mg組（R20組，n=31）、阿托伐他汀20 mg組（A20組，n=31），同期行冠脈造影的非冠心病患者30例作為單純冠狀動脈造影組（單純CAG組）。通過流式細胞檢測術，比較術前及術后24 h四組血小板活化標志物CD62P、CD63變化。結果：R5、R20和A20組CD62P百分率術后較術前均有不同程度的升高（P<0.05），單純CAG組術后無明顯升高（P>0.05）。與R20組相比，R5、A20組術后CD62P百分率顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；術后R5組CD62P百分率與A20組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。術后，R5、A20組CD63百分率明顯高于R20組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。R5組CD63百分率與A20組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；R20組CD63百分率與單純CAG組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：血小板活化標志物檢測表明經(jīng)皮冠脈介入術術后循環(huán)外周血小板活性增高，對評估術后患者血小板功能狀態(tài)具有積極意義；瑞舒伐他汀具有抑制血小板作用，并隨劑量升高而加強，并且安全有效，PCI術前負荷劑量服用可使患者獲益更多。

【關鍵詞】 瑞舒伐他汀； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； CD62P

【Abstract】 Objective：To assess the influence of high dose Rosuvastatin on platelet function in patients after PCI.Method：A total of 92 coronary heart disease（CHD） patients underwent PCI were divided into Rosuvastatin 5 mg group（R5 group，n=30），Rosuvastatin 20 mg group（R20 group，n=31） and Atorvastatin 20 mg（A20 group，n=31），30 non-CHD patients were recruited as the coronary arteriongraphy group（CAG group）.Platelet activation markers CD62P and CD63 of four groups were examined by flow cytometry before operation and 24 hours after operation.Result：The percentage of CD62P in R5 group，R20 group and A20 group were significantly increased after operation（P<0.05），but the percentage of CD62P in CAG group was non-significantly increased（P>0.05）.Compared with the R20 group，the percentage of CD62P in R5 group and A20 group were significantly higher，the differences had statistical significance（P<0.05）；there were no statistical significance in the percentage of CD62P in R5 group and R20 group after operation（P>0.05）.After operation，the percentage of CD63 in R5 group and A20 group were significantly higher than R20 group，the differences had statistical significance（P<0.05）.There was no difference in the percentage in CD63 of R5 group and A20 group（P>0.05）；and there was no difference in the percentage of CD63 in R20 group and CAG group（P>0.05）.Conclusion：The results of platelet activation markers indicate that peripheral platelet is remarkable activated after PCI，which may be a effective method to evaluate platelet function after PCI；Rosuvastatin has an effect to inhibit platelet function，and its dose related，which indicated patients can be benefited from loading doses of Rosuvastatin before PCI.

【Key words】 Rosuvastatin； Percutaneous coronary intervention； CD62P

First-authors address：Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529000，Chinaendprint

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.001

20多年來的臨床經(jīng)驗證實[1]，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）可有效改善冠脈血流，緩解心肌缺血的癥狀。但在PCI術中，由于器械、導管對血管內膜造成直接損傷和植入異物支架的刺激，造成內皮損傷，可出現(xiàn)術后急性血管閉塞、冠脈微栓塞[2]。他汀類調脂藥物不僅具有調脂、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊的重要作用[3]，還具有一定的抑制血小板作用[4]。他汀類藥物用量是否與抑制血小板活化的程度有關，目前研究資料甚少。因此，本研究設想在PCI術導致的血小板活化環(huán)境下，探究不同劑量瑞舒伐他汀對血小板功能的干預效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年5月-2011年1月本院心血管內科入院擇期行PCI的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（包括穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛）患者92例，納入標準：根據(jù)2009年美國心臟病學會和美國心臟病學院（ACC/AHA）指南滿足冠心病診斷標準[5]，根據(jù)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2009）CAG診斷符合植入支架標準[6]。排除標準：（1）已經(jīng)接受過他汀類藥物治療；（2）對他汀類藥物過敏或不能耐受；（3）近期大手術史；（4）明

顯的出血傾向，或近期活動性出血史；（5）合并慢性心力衰竭、心臟瓣膜病、心肌病、甲狀腺疾病等；（6）嚴重肝、腎功能不全；（7）血壓超過180/110 mmHg。按照用藥不同分為瑞舒伐他汀5 mg組（R5組，n=30）、瑞舒伐他汀20 mg組（R20組，n=31）和阿托伐他汀20 mg組（A20組，n=31），同期僅行冠脈造影的非冠心病患者30例作為單純冠狀動脈造影組（單純CAG組）。該研究已經(jīng)倫理學委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法 （1）術前：記錄患者一般資料。從住院當天開始，四組均給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d治療至少3 d，清晨服藥，3 d后行冠脈造影或PCI。瑞舒伐他汀5 mg組（R5組）術前給予瑞舒伐他汀5 mg/d，瑞舒伐他汀20 mg組（R20組）術前給予瑞舒伐他汀20 mg/d，阿托伐他汀20 mg組（A20組）術前給予阿托伐他汀20 mg/d，單純CAG組術前給予瑞舒伐他汀5 mg/d。手術當天清晨平臥位、休息5 min以上，空腹抽取外周血液樣本2 mL置于枸櫞酸鈉抗凝管送檢CD62P以及CD63，另取4 mL外周血分別檢測生化常規(guī)等。（2）術中：冠脈造影術前給予肝素3000 U，手術采用常規(guī)經(jīng)股動脈或橈動脈進行，支架均采用藥物洗脫支架，記錄患者病變血管數(shù)目，病變部位，支架植入數(shù)量；記錄造影劑使用量。（3）術后：術后24 h，抽取外周血液樣本2 mL送檢CD62P以及CD63；另取2 mL外周血分別檢測生化血清肌酐值。

1.3 設備和藥劑 Coulter EPICS XL流色細胞儀（美國美國BECKMAN公司）、CD61-FITC異硫氰酸熒光素、CD62P-PE、CD63-PE、小鼠抗人PE IgG，均購自美國BECKMAN公司。

1.4 流式細胞儀檢測血小板膜蛋白CD62P及CD63百分率 血液樣本采集后，室溫（20～25 ℃），分別標記為對照管、CD62P管及CD63管，對照管各加CD61-FITC 15 μg和IgG-PE 15 μg同型對照，CD62P管加CD61-FITC 15 μg和CD62P-PE 15 μg，CD63管中加CD61-FITC 15 μg和CD63-PE 15 μg；分別加50 μL外周血標本于對照管及檢測管中輕輕混勻，在室溫，避光30 min，加預冷500 μL 1%PFA，輕輕混勻，上機檢測。流式細胞檢測：開啟流式細胞數(shù)據(jù)獲取與分析軟件CellQues，讀取10000個血小板，分析數(shù)據(jù)；對照管和CD63管讀取10000個血小板，分析數(shù)據(jù)。由軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，統(tǒng)計CD62P、CD63陽性血小板百分率，見圖1、2。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，不同組別比較采用t檢驗和方差分析，組間比較采用Bonferroni法；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組術前一般資料比較 四組年齡、性別組成、體重、糖尿病等危險因素方面資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。術前各項實驗室檢測結果、術前服用藥物及心絞痛類型差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），單純冠狀動脈造影組高血壓患病率較其他三組低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 四組術前他汀類藥物服用時間比較 R5組術前服用天數(shù)為（3.9±1.8）d，R20組（4.3±1.3）d，A20組（4.0±1.3）d，單純CAG組（4.0±1.8）d，四組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3 三組手術資料比較 92例PCI術，無手術失敗病例；R5組、R20組和A20組三支病變例數(shù)、支架植入數(shù)量及造影劑劑量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 四組血小板活化標志物CD62P、CD63百分率變化比較

2.4.1 CD62P （1）術前，R5組、R20組及A20組CD62P百分率明顯高于單純CAG組差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），R5組、R20組及A20組CD62P百分率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；（2）術后，R5組、R20組和A20組CD62P百分率較術前均有不同程度升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），單純CAG影組術后CD62P百分率雖有升高，但與術前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；（3）術后，與R20組相比，R5組與A20組CD62P百分率顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而R5組CD62P百分率與A20組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見圖3、4與表3。endprint

2.4.2 CD63 （1）術前四組CD63百分率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；（2）術后，R5組、R20組和A20組CD63百分率較術前均有不同程度的升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），單純CAG組術后CD63百分率雖有升高，但與術前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；（3）術后，與R20組相比，R5組和A20組CD63百分率升高明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），R5組CD63百分率與A20組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而R20組CD63百分率與單純CAG組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見圖5、6與表3。

3 討論

PCI術中，各種器械操作不可避免地引起冠脈內皮細胞受損，激活血小板，從而誘發(fā)血栓形成。研究表明，血小板活化水平與PCI術后器械引起的機械性內膜擴張和損傷有密切關系[7-10]，術中冠脈內皮的損傷使血小板聚集性和活化率升高。本研究結果顯示R5組、R20組和A20組PCI術后血小板活化標志物表達水平升高，與文獻[11-14]報道一致；而單純冠狀動脈造影組雖有升高，但差異無統(tǒng)計學意義。這一結果表明，單純冠狀動脈造影并不會使血小板活化水平明顯升高；而PCI術中內皮細胞損傷及支架異物等原因在血小板活化的動態(tài)變化中起到重要作用。由上可知，對于支架置入的患者有必要術后監(jiān)測其血小板活性變化，以預防支架內血栓形成，從而提高手術的成功率及改善患者的預后。

血小板膜糖蛋白CD62P屬于黏附分子中的選擇素家族一員，它合成并儲存于內皮細胞的Weibel-Palade小體和靜止血小板α顆粒[15]，其表達量的大小被認為是衡量血小板活化程度的“金標準”[16]。血小板溶酶體完整膜糖蛋白CD63被認為是一種較CD62P更敏感的血小板活化特異性標志物，本研究發(fā)現(xiàn)，20 mg劑量組瑞舒伐他汀術后CD63水平較5 mg組低，進一步支持本研究假設，提示高劑量瑞舒伐他汀（20 mg）可抑制PCI術后血小板繼發(fā)性活化。

瑞舒伐他汀降低血漿中低密度脂蛋白（LDL）含量，減少LDL對血小板的刺激。有報道顯示，脂質通過結合的LDL轉移至血小板膜上，改變血小板的功能，促使血小板對ADP、膠原等誘導激活劑敏感性增加[17-18]；氧化低密度脂蛋白通過降低內皮型NO合酶（eNOS）表達和降低L-精氨酸，增強血小板聚集[19]；也可能通過改變血小板脂質成分從而抑制血小板活化[20]。本研究術前總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示高劑量瑞舒伐他汀對血小板功能的短期影響并不是通過改善血脂水平而起作用。

盡管大量研究表明他汀類藥物的調脂作用是最主要的作用，他汀類藥物對血小板功能的影響已有不少實驗研究證實，但他汀藥物治療后血小板功能改善與高脂血癥或心腦血管疾病的臨床預后的關系缺乏相關臨床研究，其對血小板功能影響的具體機制也尚待進一步闡釋。而本研究結論指出，高劑量瑞舒伐他汀對PCI術后患者血小板繼發(fā)性活化具有一定抑制作用，為臨床合理應用瑞舒伐他汀提供了的理論依據(jù)。

參考文獻

[1]張林，林旭.急性心肌梗死行急診PCI和行擇期PCI治療的近期療效和安全性[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（17）：209-210.

[2]王正東，李平，林智海，等.血管損傷及PCI術后再狹窄機制的研究進展和相應對策[J].醫(yī)學綜述，2016，22（2）：280-283.

[3]張冰，王莉莉.他汀類藥物的臨床應用及不良反應研究進展[J].國際藥學研究雜志，2013，40（5）：560-564，572.

[4]楊冬梅，袁白楊.他汀類藥物的臨床多效性研究進展[J].中國藥房，2013，24（4）：378-382.

[5]努爾尼沙·庫爾班.冠心病患者早期診斷策略及治療措施[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2016，16（26）：104-105.

[6]鄧長金，彭娜，成威，等.溶栓后PCI術與直接PCI術對急性心肌梗死患者近期心功能的影響[J].臨床心血管病雜志，2014，30（9）：779-781.

[7]牟彥紅，彭瑜，張鉦.PCI圍手術期血小板聚集功能的臨床檢測及進展[J].臨床心血管病雜志，2014，30（1）：11-13.

[8] Usman B，Roxana M，Gennaro G，et al.Coronary Thrombosis and Major Bleeding After PCI With Drug-Eluting Stents[J].Journal of the American College of Cardiology，2016，67（19）：2224-2234.

[9]伍前發(fā)，張宜青，林青.冠狀動脈介入治療后血管再狹窄的藥物防治進展[J].武警醫(yī)學院學報，2010，19（9）：753-756.

[10]劉海挺，褚現(xiàn)明，安毅.內皮祖細胞對PCI術后內皮損傷的修復作用研究進展[J].中國動脈硬化雜志，2015，23（3）：315-320.

[11]吳瑞霞，謝建，陳平英.血小板膜CD62P在冠脈介入治療術后不同時期的表達[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2010，19（5）：496-497.

[12]趙燕，楊明，金新，等.流式細胞術和血栓彈力圖檢測對冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入術后氯吡格雷的反應性評估[J].中國全科醫(yī)學，2014，17（32）：3810-3814.

[13]張輝，王茜.瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者PCI術后血管內皮功能和炎性因子水平的影響[J].中國生化藥物雜志，2016，36（11）：124-126，130.

[14]吳瑞霞，華先平，曹政，等.CD62P分子在經(jīng)皮冠狀動脈介入術前后的表達變化[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2011，20（1）：52-53.

[15] Nagato K，Toshiki M，Hiromi Y，et al.CD62-mediated activation of platelets in cerebral white matter lesions in patients with cognitive decline[J].Archives of Gerontology and Geriatrics，2016，62：118-124.

[16]仇玉民，張波濤，劉志軍，等.血清CD62p在冠心病患者中的表達及其臨床意義[J].寧夏醫(yī)學雜志，2015，37（5）：414-415.

[17]吳丁燁，馮健，尤華彥，等.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對冠心病患者Rho激酶活性和內皮功能影響的比較[J].中國動脈硬化雜志，2013，21（1）：52-56.

[18]陳懿，徐世鄂.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對冠心病患者的調脂作用和安全性比較[J].中國老年學雜志，2014，34（9）：2389-2390.

[19]韓慶，沈德良，王勃，等.瑞舒伐他汀抑制血管平滑肌細胞表型轉化的機制研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2017，27（3）：27-33.

[20]趙豐，宋海彬，張羽，等.瑞舒伐他汀聯(lián)合氯沙坦對氧化修飾低密度脂蛋白誘導的人單核-巨噬細胞組織因子表達的影響及機制[J].中國老年學雜志，2014，34（3）：732-734.

（收稿日期：2017-03-17） （本文編輯：鄧朝陽）endprint