直腸癌伴同時性多發性肺轉移患者的多學科臨床決策探討*

袁瑛 徐棟 楊琦 貝迪愷 劉月 張蘇展 丁克峰

·MDT論壇·

直腸癌伴同時性多發性肺轉移患者的多學科臨床決策探討*

袁瑛①徐棟②楊琦②貝迪愷②劉月②張蘇展②丁克峰②

結直腸癌患者中肺是繼肝臟之后最常見的遠處轉移器官之一，但由于肺轉移發病率較低且生物學侵襲性相對溫和，因而與結直腸癌肝轉移相比，結直腸癌肺轉移無論是關注程度、綜合治療理念還是相關的臨床和基礎研究都相對匱乏。本文現介紹1例直腸癌伴同時性多發性肺轉移患者在浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸癌診治中心的多學科綜合治療（multidisciplinary team，MDT）經過，以探討該類患者的臨床病理特征、預后影響因素、合理的綜合治療決策以及現有的診治爭議與共識，以期促進臨床診療的規范化和個體化，使患者更多獲益。

直腸癌 肺轉移 多學科討論 臨床完全緩解 觀察等待 局部治療 維持治療

1 病例簡介

患者男性，71歲，因“反復里急后重2個月，加重伴便血1個月”于2015年5月18日就診于浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸癌診療中心。既往原發性高血壓20余年，口服藥物控制尚可。否認家族腫瘤病史。

入院評估：BMI為26.26 kg/m2，營養風險評分0分，ADL評級Ⅰ級，ECOG評分0分。體格檢查：血壓132/79 mmHg，心肺腹查體無殊。肛門指檢：進指6 cm可及隆起型腫塊，環壁近1周，管腔狹窄，質地較硬，活動度差，退指染血。

實驗室查示：大便OB（+），血CEA為15.8 ng/mL。

腸鏡檢查示：距肛10～15 cm可見隆起凹陷性病變，距肛18 cm可見2.0 cm×3.0 cm黏膜隆起糜爛病變，距肛30 cm可見直徑0.6 cm息肉?；顧z病理提示（距肛10 cm）低分化腺癌、（距肛18 cm）低分化腺癌、（距肛30 cm）低級別上皮內瘤變。RAS基因檢測示：K-RAS、N-RAS和B-RAF均為野生型。腸鏡檢查如圖1。

影像學評估：1）直腸MRI DISTANCE評估：直腸中段癌（T3bN2），距肛下緣6 cm，腫瘤騎跨腹膜反折，環周切緣陽性，壁外血管侵犯（圖2A）；2）腹部增強CT：直腸癌，腹腔未見明顯轉移（圖2B）；3）胸部增強CT：兩上肺尖段及左上肺舌段多個空洞結節，右肺中葉外側段實性結節，符合轉移（圖2C）。

初步診斷：1）直腸癌伴肺轉移（cT3bN2M1a）；2）原發性高血壓。

圖1 初診腸鏡檢查（2015年5月）Figure 1 Colonoscopy at first diagnosis(May 2015)

圖2 初診影像學檢查（2015年5月）Figure 2 Imaging results of the first diagnosis(May 2015)

2 討論要點

1）明確該例患者的診斷與分期以及初始治療分組；2）轉移病灶不可切除的無癥狀轉移性結直腸癌的治療策略；3）肺轉移癌的局部治療手段及選擇；4）該例患者一線化療后原發病灶臨床完全緩解，轉移病灶接近臨床完全緩解患者的腫瘤生物學特征演化過程及其對臨床的啟示。

3 臨床討論

3.1 第1次多學科綜合治療（multidisciplinary team，MDT）

3.1.1 第1次MDT討論（2015年5月26日） 蔣飚主任醫師（放射科）：閱患者影像片綜合評估如下：直腸中上段壁增厚，局部腸腔狹窄，增強后不均勻強化，直腸癌明確，在直腸MRI中可見腫瘤下極距肛下緣約6 cm，穿透肌層，直腸系膜區5枚淋巴結顯影，DWI高信號，T2WI呈高、低信號混雜，腫瘤左見侵犯血管，DWI高信號。影像學檢查未能發現腸鏡所見距肛18 cm腫塊。胸部增強CT見兩上肺尖段及左上肺舌段多個空洞結節，右肺中葉外側段實性結節，符合腫瘤轉移。全腹增強CT未見明確轉移。影像學評估：cT3bN2M1a。

沈鋼主任醫師（胸外科）：患者肺CT所見符合轉移。由于病灶多發，且累及左右兩肺和多個肺段，不可切除，無轉移病灶手術指征。

徐棟副主任醫師（腫瘤外科）：患者直腸癌病理活檢明確，目前診斷直腸癌伴多發肺轉移cT3bN2M1a，原發病灶出血有限，無穿孔及梗阻征象，兩肺轉移病灶評估為不可切除，暫無直腸手術指征。建議內科全身治療。

袁瑛主任醫師（腫瘤內科）：患者目前診斷明確：直腸癌伴不可切除多發肺轉移，治療目標為控制腫瘤發展、盡可能延長生命，患者一般情況良好，ESMO分組為FIT組，外科認為目前無手術指征，同意首選內科全身治療，結合基因檢測為全RAS野生型，可行mFOLFOX6或FOLFIRI加西妥昔單抗治療，或聯合貝伐單抗。每2個月評價療效。

魏啟春主任醫師（放療科）：患者診斷為直腸癌肺轉移，肺轉移病灶多發且不可切除，原發病灶無大出血、穿孔及梗阻，建議先行化療聯合靶向治療，視全身治療效果而定是否進一步行放療。

張蘇展教授（腫瘤外科）：結合團隊專家意見，患者診斷明確，直腸癌伴多發肺轉移，轉移病灶不可切除，RAS野生型，原發病灶目前無外科干預指證。同意內科全身治療為先，治療期間密切監測病灶變化。

3.1.2 治療情況 患者考慮經濟因素，選擇mFOLFOX6+貝伐單抗治療。第1次在本院治療，后續回到當地醫院繼續治療，完成4次治療后來本院復查。

2015年9月22日第1次復查：肛門指檢：進指6 cm未及明顯腫塊，局部略增厚，退指無染血。腸鏡示：距肛8～18 cm黏膜血管紋理紊亂，距肛8 cm見一淺凹陷，邊緣黏膜扁平隆起。腸鏡檢查見圖3，內鏡醫生認為無法活檢。胸部增強CT：比較前片（2015年5月21日）所示兩上肺尖段空洞結節消失，左肺上葉舌段空洞結節呈囊狀改變、壁薄（圖4A）。腹部增強CT：直腸癌化療后，對照前片（2015年5月19日）直腸上段管壁增厚、強化好轉，系膜淋巴結縮?。▓D4B）。復查結論：療效評價部分緩解（接近完全緩解），建議繼續行原方案治療4次后再次復查?；颊哂址祷禺數蒯t院，因經濟因素，自行停用貝伐單抗，繼續mFOLFOX6化療。

2015年11月25日第2次復查：肛門指檢：進指6 cm未及明顯腫塊，局部略增厚，退指無染血。胸部增強CT：右肺上葉前段見3 mm結節狀高密度影，邊界清，左上葉尖段及上舌葉段圓形透光區，下舌段4 mm致密結節（圖5A）。腹部增強CT：直腸癌化療后，直腸中上段管壁增厚，增強后強化不明顯，直腸系膜見數枚細小淋巴結（圖5B）。

圖3 第1次腸鏡復查（2015年9月）Figure 3 Colonoscopy at first referral(September 2015)

圖4 第1次影像學復查（2015年9月）Figure 4 Imaging results of the first referral(September 2015)

圖5 第2次影像學復查（2015年11月）Figure 5 Imaging results of the second referral(November 2015)

治療耐受性評價：化療耐受性總體較好，無明顯血壓變化，無蛋白尿。化療相關不良反應為Ⅰ度神經毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制。

3.2 第2次MDT討論及治療

3.2.1 第2次MDT討論（2015年12月1日） 王六紅副主任醫師（放射科）：閱患者本次CT，與初治和第1次復查比較，綜合評估如下：右肺上葉前段及左下舌段增殖灶與前片（2015年9月22日）相仿，轉移病灶接近消失；腹部增強CT見直腸癌化療后改變，與第1次復查比較進一步縮小。影像學評估：ycT2～3aN0M1a，療效評價部分緩解（接近完全緩解）。

丁克峰主任醫師（腫瘤外科）：患者經mFOLFOX6+貝伐單抗治療4個周期、mFOLFOX6治療3個周期后，再次全面評估：原發病灶明顯退縮，便血癥狀消失，肛診腫塊完全退縮已無法觸及，僅局部黏膜有增厚感，腸鏡下肉眼病灶也基本退縮完全，僅見距肛8 cm一淺凹陷，邊緣黏膜扁平隆起。肺轉移病灶接近消失。建議手術切除原發病灶，術后繼續mFOLFOX6化療5次，肺部病灶暫不處理。

袁瑛主任醫師（腫瘤內科）：患者經前期治療，原發病灶和轉移病灶都已接近完全緩解，也均無任何癥狀。如僅手術切除原發病灶而肺部病灶不積極處理，仍無法達到R0的結果，原發病灶手術的價值將難以體現。建議繼續mFOLFOX6化療完成12個周期，之后進入隨訪期或卡培他濱單藥維持治療。

張蘇展教授（腫瘤外科）：患者治療至此，內、外科處理意見爭議較大，無法從現有指南共識中尋求答案。個人傾向內科的意見，在肺部病灶無法做到R0的情況下，對于無癥狀的原發病灶不建議行手術治療。但是患者手術意愿強烈，建議與患者再做詳盡溝通。

3.2.2 治療情況 經充分溝通，患者手術意愿強烈，于2015年12月2日行直腸前切除術。術中見：全腹未見轉移結節；直腸未見明顯腫塊，漿膜面未見明顯攣縮或充血水腫。切除后大體標本見直腸黏膜面一淺小凹陷，直徑為0.3 cm。術后病理（圖6）：（直腸）黏膜層及肌層內可見少量異型細胞浸潤，漿膜下脂肪組織內可見黏液湖聚集，符合腫瘤化療后改變，兩端切緣陰性；系膜淋巴結0/3陽性；提示病理完全緩解（pathological complete response，pCR）。

圖6 直腸原發病灶術后病理TRG1（H&E×40）Figure 6 Pathologic diagnosis of the primary site of tumor regression grades(TRG)1(H&Ex40)

3.2.3 術后治療 患者術后恢復可。出院后至當地醫院繼續完成mFOLFOX6方案化療5次，定期復查術后原發病灶、肺部病灶及肝臟。隨訪至今無復發進展。

4 文獻復習與討論

結直腸癌肺轉移發生率為10%～25%［1-5］，其中90%為多發或雙肺轉移［6-7］,無初始手術機會，故化療±靶向，聯合手術、射頻、立體定向放療等局部處理手段的綜合治療已成為初治不可切除直腸癌肺轉移的重要治療模式［8-9］。一項長達30年的人群調查發現，結直腸癌同時性肺轉移的5年生存率為6.9%［3］,其預后受轉移瘤大小、直徑的異質性、數目、分化、淋巴結轉移、CEA等［10-15］影響。本例患者即為直腸癌伴同時性多發肺轉移，處置過程中，許多地方值得討論，結合文獻討論如下。

4.1 原發病灶切除在轉移病灶不可切除的無癥狀轉移性結直腸癌患者中的應用

關于轉移性結直腸癌患者無癥狀的原發病灶是否切除的爭論已久。贊同者認為原發病灶切除避免了今后可能發生的出血、梗阻等相關并發癥，少了靶向藥物的使用顧忌；且目前腔鏡手術和術后快速康復不延誤全身治療。反對者認為原發病灶存在并不增加后續化療中出現腸道并發癥風險［16］，發生需要外科干預并發癥的總體風險＜15%［17］，而原發病灶姑息切除本身也可引起相關并發癥，且尚無前瞻性隨機對照研究結果支持原發病灶切除將改善患者總生存。多項前瞻性隨機對照研究正在進行，包括德國的SYNCHRONOUS研究、荷蘭的CAIR04研究［18］和正在進行的中山大學腫瘤防治中心的308研究，期待上述研究可為原發病灶是否切除提供更多循證醫學依據。

本例患者為無癥狀轉移性結直腸癌，一線化療后原發病灶臨床完全緩解，轉移病灶接近臨床完全緩解，原發病灶術后達pCR。對于該患者，手術的必要性與獲益值得探討?；颊吣[瘤位于中上段直腸，保肛難度較小，化療聯合靶向治療效果明顯，原發病灶及轉移病灶腫瘤幾乎完全退縮，在腸鏡活檢的具體定位存在困難的情況下，手術切除原發病灶可能是較為穩妥的決策。但是，2016年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南對直腸癌新輔助放化療后治療手段增加了“臨床完全緩解患者watch-and-wait”選項。Habr-Gama等［19］最早在2004年首次提出watch and-wait策略，即對術前放化療后達臨床完全緩解患者，可暫不手術，而是密切觀察隨訪，長期預后不亞于根治性手術［20］，同時可避免手術并發癥及永久造瘺。但采取該策略的患者需經過嚴格的評價體系［21-22］的篩選。2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）GI上報告了國際直腸癌觀察等待數據庫（IWWD）的更新數據［23］,截止2016年8月，共計679例臨床完全緩解不手術的患者，中位隨訪2.6年,復發率28%，遠處轉移率7%，3年總生存率為92%。生存數據與既往報道的手術患者相當［17］。但“watch-and-wait”的數據均來源于局部晚期直腸癌，目前對轉移病灶和原發病灶均達到臨床完全緩解的患者該如何處理仍無明確指引，需依賴MDT討論制定出適合每位患者的個體化決策，本中心主張對于保肛意愿強烈但必須切除肛門的患者，更多的考慮不手術；而對于復發風險高、全身治療計劃一線使用貝伐單抗且原發病灶發生梗阻、出血并發癥風險大的患者仍建議行手術。此外“watch-and-wait”策略需要密集隨訪，由于大部分復發轉移出現在前2年，患者前2年需要每3個月接受1次查體、腸鏡和MRI檢查，因此也要評估患者的依從性和其經濟效益。

4.2 肺轉移病灶的局部處理手段與適應證

借鑒結直腸癌肝轉移的經驗，肺轉移病灶行根治術可延長生存這一理念越來越受認可?；仡櫺苑治霰砻?，與保守治療相比，肺轉移病灶切除無論是無進展生存還是總生存均有獲益［6］。一項前瞻、隨機、對照研究歐洲PulMiCC［24］正在進行中，期待其能夠回答肺轉移病灶切除的獲益問題。2016年歐洲臨床腫瘤協會年會（ESMO）指南［3］推薦初始技術可R0切除且生物學行為較好的肺轉移患者可考慮直接切除。2017年NCCN指南中結直腸癌肝、肺轉移的處理流程相同。中國結直腸癌診療規范（2015版）與歐美指南類似，同時強調無論肺轉移瘤能否切除，均應考慮圍術期化療，并推薦MDT討論后的綜合治療。

肺轉移病灶其他局部處理手段包括射頻消融和立體定向放療等，前者適用于3 cm以內的肺轉移病灶［25-27］，后者適用于分布范圍局限在肺段且其他局部治療困難的患者［28］，Scorsetti等［29］研究證實立體定向放療3年局部有效率＞70%，且患者多能耐受［30］。

本例患者肺轉移病灶初始不可切除，全身治療后部分緩解,但分布雙肺多段，且治療后呈薄壁空腔狀，難以準確判斷是否達臨床完全緩解，對于這些疑似的小殘留病灶，手術、射頻或立體定向放療等局部干預均較困難。

4.3 術后化療及維持治療方案

維持治療指一線治療一段時間后，達到最佳療效且處于疾病穩定狀態時，采用低強度、低毒性的藥物持續治療，以延長患者的無進展生存期，提高生存質量。Kosugi等［31］研究顯示維持治療與持續治療療效相當，但前者能夠有效減少不良反應；且維持治療組患者的疾病控制時間、無進展生存期和總生存期均優于間歇治療組。關于維持治療的方案，對于化療和靶向藥物聯合治療有效的轉移性結直腸癌患者，推薦毒性較低的化療藥物（氟尿嘧啶類）和靶向藥物維持治療，其中貝伐珠單抗+卡培他濱維持治療的證據最為明確［32］。本例患者原發病灶切除后，如果判定仍存在肺部病灶，5-FU聯合貝伐珠單抗應為一種較好的選擇，但考慮患者71歲，維持治療耐受時間可能有限，對生存質量要求高，有文獻報道患者可獲益于完全的化療休假［33］，結合患者一線化療反應非常好，肺轉移病灶接近臨床完全緩解,考慮患者腫瘤生物學行為相對較好，預后較樂觀，可嘗試完成6個月的一線化療后暫?；煟芮须S訪。

5 小結

本例患者初診經過MDT討論，診斷為直腸癌伴肺多發性轉移（cT3bN2M1a）；原發病灶環周切緣陽性，有便血、無穿孔、無梗阻等癥狀；肺轉移病灶累及左右兩肺和多個肺段，為不可切除；基因檢測提示全RAS野生型。綜合結直腸外科、腫瘤內科、放療科、胸外科及放射科等多個學科的專家醫師意見，判定是1例轉移病灶不可切除的Ⅳ期直腸癌，首先選擇以全身化療聯合靶向藥物為主的治療方案，并根據治療效果，再決定是否行直腸癌放療。事實證明，先行全身治療的決策使患者受益。該患者經過8個周期的mFOLFOX6+/-貝伐單抗治療，原發病灶明顯退縮，轉移病灶幾乎消失，療效評價為部分緩解（接近完全緩解）。但是隨后的治療，內科和外科爭議較大。尊重患者選擇，行原發病灶切除，肺部轉移病灶暫無特殊處理。

本例處置過程中幾處值得討論的地方：1）患者接受了原發病灶手術，但手術后的常規病理結果提示pCR。因此，對于該患者，手術的必要性值得思考。局部晚期直腸癌已有較多研究支持“watch-andwait”策略，但對轉移病灶和原發病灶均達到臨床完全緩解的患者仍無指南參照，需依賴MDT討論制定出適合每位患者的個體化決策；2）患者行原發病灶切除手術后，后續治療方案的選擇以及肺部病灶是否達到臨床完全緩解需要仔細斟酌。對于這些可疑的小殘留病灶，一些局部干預如手術、射頻或立體定向放療等也是困難的。該病例的探討，不僅讓專業人員對國內相對少見的直腸癌多發性肺轉移的綜合性診療有了較為全面的理解，也對局部晚期直腸癌的“watch-and-wait”策略有了比較深入的認識，并且對于其適應證的選擇提供了寶貴的經驗。對此類直腸癌伴多發性肺轉移治療優化還有待于今后進一步深入研究。

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Multidisciplinary decision on a rectal cancer patient with multiple synchronous pulmonary metastasis

Ying YUAN1,Dong XU2,Qi YANG2,Dikai BEI2,Yue LIU2,Suzhan ZHANG2,Kefeng DING2

1Department of Medical Oncology,2Department of Surgical Oncology,The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University,School of Medicine,Hangzhou 310009,China

Ying YUAN;E-mail:yuanying1999@zju.edu.cn

Lungs are the second most common distant metastatic organs of colorectal cancer,following the liver.However,clinical researches on lung metastasis are insufficient comparing with that on liver metastasis due to its low occurrence and relatively mild biological behavior.This paper aims to investigate the clinicopathological characteristics and prognostic factors of rectal cancer patients with multiple synchronous lung metastases.The patient was from the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University,School of Medicine underwent multi-disciplinary diagnosis and treatment.Moreover,this article aims to discuss the related existing consensus and controversies on this issue.

rectal cancer,lung metastasis,multidisciplinary team(MDT),clinical complete remission,watch-and-wait,local therapy,maintenance chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.19.334

①浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤內科（杭州市310009）；②腫瘤外科

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81272455，81472664）、中國國家衛生行業公益性基金項目（編號：201402015）、浙江省自然科學基金項目（編號：LY14H160019）和十二五國家科技支撐計劃項目（編號：2014BAI09B07）資助

袁瑛 yuanying1999@zju.edu.cn

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81272455,81472664),China National Health Industry Public Welfare Fund Project(No.201402015),Natural Science Foundation of Zhejiang Province(No.LY14H160019),and National Science&Technology Pillar Program during the Twelfth Five-year Plan Period(No.2014BAI09B07)

（2017-03-24收稿）

（2017-09-26修回）

袁瑛 專業方向為基于分子檢測的腫瘤個體化治療，遺傳性大腸癌的發病機制及臨床診治。

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