CYP2C19基因多態性與氯吡格雷ADP抑制率的臨床研究

張曉丹 林英娜

（福建醫科大學附屬寧德市醫院，福建 寧德 352100）

CYP2C19基因多態性與氯吡格雷ADP抑制率的臨床研究

張曉丹 林英娜

（福建醫科大學附屬寧德市醫院，福建 寧德 352100）

目的探討CYP2C19基因多態性與氯吡格雷ADP抑制率間的臨床關系，以期為個體化的抗血小板治療方案提供用藥參考。方法選取本院2014年10月至2015年10月收治的120例急性冠狀動脈綜合征患者作為臨床研究對象，患者術前均進行CYP2C19基因型測定并完成經皮冠狀動脈介入術治療，患者按基因型分為慢代謝組、中等代謝組及快代謝組，每組40例。入院當天給予患者過量氯吡格雷和標準劑量阿司匹林，之后按規律常規給予氯吡格雷75 mg/d，于第1天和第7天測定患者ADP抑制率，并根據結果篩選出抗氯吡格雷患者，加大氯吡格雷用量后7 d再次測定患者ADP抑制率，并進行前后差異比對。結果與服用前相比，服用氯吡格雷7 d后3組患者的血小板聚集率均明顯下降，其中快代謝型患者顯著優于中間代謝型和慢代謝型者（P＜0.05）。氯吡格雷抵抗患者增加藥物劑量后7 d，ADP抑制率無明顯改變，差異無顯著性（P＞0.05）。結論針對急性冠狀動脈綜合征患者，采用適時的CYP2C19基因多態性檢測對于指導選用藥物治療具有一定臨床意義，但僅通過基因分型還無法完全預測氯吡格雷的給藥劑量，對于氯吡格雷抵抗患者單純增加氯吡格雷劑量不能同時達到提高血小板抑制率的效果，治療方案還需進一步探討和深入研究。

CYP2C19基因多態性；氯吡格雷；ADP抑制率；臨床研究

氯吡格雷是目前臨床使用較為廣泛的一種抗血小板治療藥物，可間接與血小板表面受體發生不可逆性的特異性結合，進而達到抗血小板黏附和聚集的作用。氯吡格雷對于急性冠狀動脈綜合征和經皮冠狀動脈介入治療等抗栓治療均具有顯著療效，是國內外推薦指南的標準治療藥物之一，但是臨床數據顯示，有部分患者常規使用氯吡格雷治療中未能達到預期的抗血小板效果，依然出現支架內在狹窄或形成血栓等，造成不良心血管事件發生，醫學中稱這種情況為氯吡格雷抵抗。近年來有研究發現，CYP2C19基因多態性與氯吡格雷的療效具有一定的關系[1]，但缺乏統一的標準。本文選取本院2014年10月至2015年10月收治的120例急性冠狀動脈綜合征患者作為小范圍臨床研究對象，探討CYP2C19基因多態性與氯吡格雷ADP抑制率間的臨床關系，以期為個體化的抗血小板治療方案提供用藥參考，并對氯吡格雷給藥劑量和代謝能力的關系進行研究，現將結果報道如下。

表1 用藥前后三組患者平均ADP抑制率變化情況（±s）

表1 用藥前后三組患者平均ADP抑制率變化情況（±s）

注：*P＜0.05表示與用藥前相比，差異具有統計學意義；#P＜0.05表示與其他組相比，差異具有統計學意義

組別 例數(n) 用藥前平均ADP抑制率(%) 用藥7 d后平均ADP抑制率(%)快代謝組 40 40.1±5.7 62.3±6.1*#中等代謝組 40 38.7±4.9 53.7±7.4*慢代謝組 40 39.4±5.2 52.5±6.5*

表2 氯吡格雷常規劑量與翻倍劑量治療7 d的ADP抑制率比較（±s）

表2 氯吡格雷常規劑量與翻倍劑量治療7 d的ADP抑制率比較（±s）

注：P＞0.05

組別 例數(n) 治療前ADP抑制率(%) 治療后ADP抑制率(%)常規劑量 11 18.9±5.4 19.5±5.9翻倍劑量 11 19.1±3.6 19.7±6.2

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取本院2014年10月至2015年10月收治的120例急性冠狀動脈綜合征患者作為臨床研究對象，患者術前均進行CYP2C19基因型測定并完成經皮冠狀動脈介入術治療，患者按基因型分為慢代謝組、中等代謝組及快代謝組（正常代謝組），每組40例。患者均為18～78歲；入院前2周內無氯吡格雷、阿司匹林等藥物服用記錄；經醫師診斷為急性冠狀動脈綜合征患者；簽訂知情同意書并自愿參加臨床試驗。排除2周內服用抗血小板聚集藥物的患者；血小板計數＜50×109/L的患者；氯吡格雷禁忌證患者；系統系疾病或嚴重臟器疾病者。

1.2 方法：入院當天給予患者過量氯吡格雷（300 mg）和標準劑量阿司匹林（0.3 g），并抽血檢測患者CYP2C19基因多態性（采用CYP2C19基因檢測試劑盒進行）與ADP抑制率（血栓彈力圖分析測定），并對患者年齡、性別、血糖、高血壓、糖尿病等情況進行記錄。之后按規律常規給予氯吡格雷75 mg/d，于第1天和第7天測定患者ADP抑制率，并根據結果篩選出抗氯吡格雷患者，加大氯吡格雷用量（劑量翻倍）后7 d再次測定患者ADP抑制率。

1.3 評價指標：對比給藥前后患者ADP抑制率及調整氯吡格雷劑量后ADP抑制率的變化情況。

1.4 統計學方法：數據均采用SPSS17.0統計學軟件進行分析，計量資料采用平均數±標準差（±s）進行表示，組間對比進行t檢驗，P＜0.05表示差異顯著。

2 結 果

2.1 用藥前后三組患者平均ADP抑制率變化情況：與服用前相比，服用氯吡格雷7 d后3組患者的血小板聚集率均明顯下降，ADP抑制率顯著升高，其中快代謝型患者顯著優于中間代謝型和慢代謝型者（P＜0.05），見表1。

2.2 氯吡格雷常規劑量與翻倍劑量治療7 d的ADP抑制率比較：經7 d治療后挑出氯吡格雷抵抗患者，給予氯吡格雷翻倍治療，繼續治療7 d后的患者ADP抑制率與治療前或常規劑量組相比均無明顯改變，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

3 討 論

隨著當前社會的發展，人們的物質條件及生活水平也有了顯著的提高，不良的飲食習慣及生活方式也導致許多疾病的發生，臨床數據顯示，近年來急性冠狀動脈綜合征的發病率及病死率明顯增加，已經成為一種嚴重威脅人民生命健康的冠心病類型，急性冠狀動脈綜合征的主要病理為冠狀動脈不穩定粥樣硬化斑塊出現破裂，導致血小板聚集，形成血栓，進一步導致心肌發生缺血性損傷。

氯吡格雷是臨床上廣泛應用于阻止動脈粥樣硬化引起缺血性病癥的一類藥物，可有效抑制血小板聚集，減少心血管不良事件發生。但近來研究發現，由于氯吡格雷屬于前體藥物，其上游CYP2C19基因的突變可能影響氯吡格雷的有效性，降低藥物對血小板的抵抗作用，使心血管風險升高[2-3]，本研究結果也顯示，對入院患者進行CYP2C19基因多態性分析，3組患者采用氯吡格雷治療7 d后的血小板聚集率均明顯下降，ADP抑制率顯著升高，其中快代謝型患者顯著優于中間代謝型和慢代謝型者，差異具有統計學意義（P＜0.05），已有研究認為，對患者提前進行CYP2C19基因多態性檢測分析，有利于個體化的藥物治療[4]。

由于部分CYP2C19基因型突變的患者不能通過服用常規劑量的氯吡格雷達到血小板有效抑制，具有氯吡格雷抵抗現象，因此本實驗采用加大劑量的方式對ADP抑制率進行檢測分析，結果發現血小板聚集率高的患者在使用高劑量氯吡格時并不能有效降低ADP抑制率，不能減少血栓形成的風險，這也與Price MJ等的報道一致[5-6]。本研究所得結果與部分文獻結果有出入，可能與樣本量、入組患者遺傳背景、慢性病病史、地區差異等因素有關，還需進一步探討和研究。

綜上所述，針對急性冠狀動脈綜合征患者，采用適時的CYP2C19基因多態性檢測對于指導選用藥物治療具有一定臨床意義，但僅通過基因分型還無法完全預測氯吡格雷的給藥劑量，對于氯吡格雷抵抗患者單純增加氯吡格雷劑量不能同時達到提高血小板抑制率的效果，應及時調整治療方案，預防心血管不良事件發生。

[1] Mejin M,Tiong WN,Lai LY,et al.CYP2C19 genotypes and their impact on clopidogrel responsiveness in percutaneous coronary intervention.[J].Int J Clin Pharmacy,2013,35(4):621-628.

[2] 李智,解華,田月潔.基因多態性與氯吡格雷的合理用藥[J].中國藥師,2010,13(12):1729-1733.

[3] 江秀龍,張旭,陳興泳.CYP2C19基因多態性與急性腦梗死患者氯吡格雷抵抗的關系[J].臨床神經病學雜志,2015,28(4):255-258.

[4] 趙冠人,馮端浩,李素.CYP2C19基因多態性與氯吡格雷ADP抑制率的相關性研究[J].中國藥師,2013,16(4):479-481.

[5] Price MJ,Berger PB,Teirstein PS,et al.Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial[J].Jama J Am Med Association,2011,305(11):1097.

[6] Collet JP,Cuisset T,Rangé G,et al.Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting[J].New Engl J Med,2012,367(22):2100.

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1671-8194（2017）29-0096-02