兩種接觸鏡導致角膜基質浸潤發生率的Meta分析

李 潔,盧 紅,邢麗娜

兩種接觸鏡導致角膜基質浸潤發生率的Meta分析

李 潔,盧 紅,邢麗娜

目的通過Meta分析評價長期連續配戴硅水凝膠與水凝膠軟性親水接觸鏡所導致的角膜基質浸潤的發生率，從臨床角度評價兩者的生物相容性。方法遵照納入排除標準檢索PubMed和CNKI數據庫獲取相關文獻并篩選文獻后，進行資料提取和合格研究質量評價再使用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結果最終納入4項前瞻性比較研究。基于該4項研究的結果表明，連續配戴硅水凝膠軟性鏡所致角膜基質浸潤的風險相比連續配戴水凝膠軟性鏡所致角膜基質浸潤降低了77%(OR=0.23，95%CI=0.14～0.36)。長期連續配戴硅水凝膠軟性親水接觸鏡導致角膜基質浸潤的發生率為0.3%，長期連續配戴水凝膠軟性親水接觸鏡導致角膜角膜基質浸潤的發生率為1.4%。結論雖然長期連續配戴硅水凝膠與配戴水凝膠軟性鏡相比較，前者導致角膜基質浸潤的風險低，但是仍需指導患者正確使用軟性鏡，并注意加強隨訪。

軟性鏡；連續配戴；角膜基質浸潤；Meta分析

近年來，通過配戴軟性親水角膜接觸鏡(簡稱軟性鏡)矯正屈光不正的使用者日益增多，傳統日戴型水凝膠軟性鏡多數需要每日摘戴，一般認為最多可連續至7天6夜配戴，其使用過程較為繁瑣；高透氧的硅水凝膠軟性鏡可將過夜連續配戴的時間最多連續至1個月。軟性鏡直接與眼表組織接觸，在矯正視力的同時，軟性鏡可以造成角膜上皮細胞的缺氧，可能對眼表結構尤其是角膜組織產生不利的影響[1]。過夜連續配戴軟性鏡可以給使用者帶來方便，但也可能造成發生感染性角膜基質浸潤等并發癥的風險增加[2]。近年來，硅水凝膠作為軟性鏡的新型材料，曾得到眼科臨床醫師及患者的青睞，但硅水凝膠鏡片也對眼表結構造成缺氧[3]。硅水凝膠制成的鏡片材料較傳統水凝膠鏡片具有較高的透氧系數，但是否高透氧系數一定帶來好的生物安全性，是否一定可以減少角膜浸潤等嚴重并發癥的發生率，目前眼科臨床眾說紛紜，文獻報道的結論也不盡相同。為了從臨床使用的角度進一步評價長期過夜配戴硅水凝膠軟性鏡與傳統的水凝膠軟性鏡過夜的生物安全性，同時為軟性鏡這一醫療器械的監管提供依據，本文對硅水凝膠軟性鏡與傳統的水凝膠軟性鏡長期連續配戴的臨床研究進行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標準 資料納入標準為：(1)隨機對照試驗和前瞻性對比研究；(2)屈光不正患者，并且長期連續配戴硅水凝膠軟性鏡或水凝膠軟性鏡；(3)硅水凝膠軟性鏡連續配戴時間至少為過夜佩戴。水凝膠軟性鏡連續配戴時間至少為7天6夜；(4)隨訪時間至少12個月；(5)結局指標為角膜浸潤發生率；(6)同一研究樣本在不同的刊物上均有發表，隨訪時間最長的文獻被納入。排除標準為數據不全、無原始數據、重復發表的研究。三項中有一項者即排除。

1.2 文獻檢索及篩選 在PubMed和中國知網(CNKI)中，分別以“extended wear contact lenses”“corneal infiltrates”“corneal inflammatory events”“complications” or “adverse events”及“連續配戴接觸鏡”“角膜浸潤”“角膜炎性反應”“并發癥”“不良事件”作為關鍵詞查詢2017-05-03之前在國內外期刊上發表的相關文獻。由兩名評價者(李潔和盧紅)獨立進行檢索，并根據納入與排除標準選擇文獻并核對，存在問題時討論解決。

1.3 資料提取與質量評價 由兩名評價員(李潔和盧紅)獨立選擇臨床研究并提取資料，主要內容包括第一作者、發表年、研究設計類型、隨訪時間、鏡片材料、樣本量、角膜浸潤的發生例數及方法學質量相關的信息。

隨機對照試驗的方法學質量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具進行，前瞻性對比研究的方法學質量評價工具采用Methodological index for non-randomized studies(MINORS)工具進行[4]。MINORS工具的評價指標共12條，每一條分為0～2分，最高24分。0分表示未報道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示報道了且提供了充分的信息。

1.4 統計學處理 按隨機對照試驗和前瞻性對比研究的類型不同進行分開分析。對在隨訪期內兩組比較的角膜浸潤發生率采用優勢比(odds ratio，OR)，同時計算試驗組與對照組各自的發生率(incidence rate，IR)，并計算OR及IR的95%可信區間(confidence interval，CI)。采用Cochran Q檢驗及I2檢驗探究納入研究的異質性，若I2≤50%且P≥0.10則采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型進行合并。按照隨訪時間、研究來源人種、研究的方法學質量等進行亞組分析。統計分析采用Stata 12.0軟件進行。

2 結 果

2.1 納入研究基本特征 按資料收集方法和檢索策略初檢得到相關文獻67篇。經閱讀題名、摘要、全文后，63篇由于研究目的與本Meta分析不符、重復發表或為動物實驗等原因而被排除。最終納入4篇前瞻性對比研究，共5項試驗進行Meta分析[5-8]。

在納入的研究中，均采用了前瞻性對比、隨訪研究設計。在研究對象的選擇方面，其中兩篇包含了配戴硅水凝膠軟性鏡與配戴水凝膠軟性鏡的兩組研究對象分別發生角膜浸潤的例數[5,7]。隨訪時間為12～36個月。納入研究的基本情況及質量評價見表1。

表1 配戴角膜接觸鏡患者納入Meta分析文獻的基本情況及質量評價

2.2 兩種配戴法導致角膜基質浸潤的差異 納入的4項研究中，有2項同時報告了兩組研究對象長期連續配戴鏡片所致角膜浸潤的例數。異質性檢驗結果顯示同質性好(I2=0%，P=0.52)，故采用固定效應模型計算隨訪期內兩種材料鏡片發生的角膜浸潤不良反應，結果表明連續配戴硅水凝膠軟性鏡所致角膜基質浸潤的風險相比連續配戴水凝膠軟性鏡所致角膜基質浸潤降低了77%(OR=0.23，95%CI=0.14～0.36)。

2.3 兩種配戴法導致角膜基質浸潤的發生率 在納入的研究中，四篇文獻中均報告了長期連續配戴硅水凝膠軟性鏡導致角膜基質浸潤的信息，異質性檢驗結果顯示同質性較好(I2=38.6%，P=0.18)，采用固定效應模型合并長期連續配戴硅水凝膠軟性鏡導致角膜基質浸潤的發生率為0.3%(圖1)。

在納入的研究中，兩篇文獻中報告了長期連續配戴水凝膠軟性親水接觸鏡導致角膜基質浸潤的信息，異質性檢驗結果顯示同質性好(I2=19.3%，P=0.27)，采用固定效應模型合并長期連續配戴水凝膠軟性親水接觸鏡導致角膜基質浸潤的發生率為1.4%(圖2)。

圖1 長期連續配戴硅水凝膠軟性親水接觸鏡導致角膜基質浸潤發生率的Meta分析森林圖

圖2 長期連續配戴水凝膠軟性親水接觸鏡導致角膜基質浸潤發生率的Meta分析森林圖

3 討 論

按照鏡片材料的種類，在軟性鏡主要分為水凝膠軟性鏡及硅水凝膠軟性鏡兩種類型。經過此次Meta分析，可以得出長期連續配戴硅水凝膠軟性鏡較水凝膠軟性鏡導致角膜基質浸潤的風險較低。

軟性鏡直接與角膜上皮細胞接觸，角膜上皮是一層連續更新的層狀上皮細胞，為防御入侵的病原體筑起了一道防線，也為清晰的視覺提供了光滑的折光表面。在沒有軟性鏡、預先存在的眼外傷或疾病的情況下，角膜上皮細胞可為微生物入侵提供了很高的抵抗能力。文獻[9，10]報道，長期配戴水凝膠類軟性鏡可以導致角膜組織缺氧并且酸中毒，尤其可能影響角膜上皮細胞的代謝，并可以出現上皮微囊樣改變、角膜基質條紋、角膜基質皺褶、角膜新生血管、角膜內皮細胞多樣性、角膜緣充血等改變。同時，有研究表明軟性鏡的透氧系數與角膜水腫的程度具有一定的相關性[2]。硅水凝膠類軟性鏡較水凝膠類軟性鏡透氧系數較高，夜間連續配戴時，誘發的角膜缺氧較輕，角膜基質腫脹的程度亦較輕[2]。同時，由于連續配戴可能造成淚液中炎性標記蛋白水平的升高[11]，淚液中蛋白水平的升高也容易造成蛋白質在軟性鏡上的沉積。由于硅水凝膠軟性鏡的材質特性造成其不易沉積淚液蛋白等物質，更易于降低蛋白對角結膜的刺激。文獻[5,7]的研究結果認為，連續配戴硅水凝膠鏡片較水凝膠鏡片具有較高的安全性。本研究的結論亦基本支持上述的結論。

本研究選擇了隨訪時間超過12個月的文獻，主要考慮到配戴軟性鏡造成的角膜基質浸潤并不是較為多見的并發癥，臨床試驗中隨訪時間足夠長，可以較好地暴露配戴軟性鏡造成的角膜基質浸潤，其結果將更加趨近于真實世界中并發癥的發生情況，也為我們了解長期連續配戴軟性鏡造成角膜基質浸潤的發病率提供重要的參考。

在納入的文獻中，除了重點關注角膜基質浸潤外，研究者還關注了干眼癥等其他較為溫和的并發癥[1]。由于不同研究者對于干眼癥的側重點不同，有重點關注干眼癥的癥狀，有重點關注角膜的情況，無法將上述研究的結果合并納入此次Meta分析中。

應該指出，長期連續硅水凝膠軟性鏡造成角膜基質浸潤發生率較水凝膠軟性鏡較低的確切原因，本研究尚不能完全揭示。根據納入的文獻，對于角膜浸潤多數停留于形態學發現，并未完全深入透徹研究角膜基質浸潤的原因。文獻[3]試圖了解角膜基質浸潤的原因，采用角膜拭子的方式進行病原體分析。以進一步明確角膜基質浸潤的原因是感染性抑或是非感染性，但是受限于角膜拭子培養病原體的陽性率，不能完全斷定角膜基質浸潤的病原體，因此無法明確病原體造成感染性角膜的發生率。對于長期連續配戴硅水凝膠軟性鏡及水凝膠軟性鏡的并發癥的眼科臨床研究費時費力，隨訪時間長實驗難度較大。因此，本項研究納入的文獻較少，發表的時間也比較久遠，這是本項研究的局限性。

軟性鏡為三類眼科醫療器械中量大面廣的產品，也是醫療器械監管部門重點關注的產品，每年有大量屈光不正的患者使用軟性鏡以獲得清晰的視力，并且其中也有一部分患者由于醫學需要連續配戴軟性鏡[12，13]，因此了解軟性鏡的并發癥具有重要的監管意義。本項研究關注長期連續配戴軟性鏡較為嚴重的并發癥——角膜基質浸潤，選取了設計科學質量較高的研究，獲得了長期連續配戴兩種材料引起角膜基質浸潤的發生率，旨在提醒眼科臨床醫師關注長期連續配戴軟性鏡的并發癥，重視患者的定期隨訪，指導患者正確進行鏡片的清潔、護理及去蛋白措施[14]，注意裂隙燈下角膜的改變，并提醒配戴軟性鏡的患者定期復查，定期隨診。

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Meta-analysisofcornealinfiltratesduetochronicuseofsiliconehydrogelcontactlensandhydrogelcontactlens

LI Jie, LU Hong, and XING lina.
Center for Medical Device Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100081, China

ObjectiveTo estimate the incidence of corneal infiltrates among chronic wearers of silicone hydrogel soft contact lens and hydrophilic soft contact lens and to evaluate the biocompatibility from a clinical perspective.MethodsA systematic search was conducted using such online databases as Pub Med and CNKI. After literature selection, data extraction, and methodological quality assessment, a meta-analysis was performed using the Stata 12.0 software.ResultsFinally four prospective comparative studies were included. Wearers who used silicone hydrogel soft contact lens were 77 percent less vulnerable to corneal infiltrates than those who used hydrophilic contact lens (OR=0.23, 95%CI=0.23-0.36). The incidence of corneal stromal infiltration among users of silicone hydrogel soft contact lens was 0.3%, compared with 1.4% among users of hydrophilic soft contact lens.ConclusionsChronic wearers of silicone hydrogel soft contact lens are at lower risk of corneal infiltrates than users of hydrophilic soft contact lens, but it is important for ophthalmologists to instruct patients to use soft contact lens properly and care about the follow-up of patients.

soft contact lens; continuous wear; corneal infiltrate; meta-analysis

十三五國家重點研發計劃(課題編號：2016YFC1103202)

李 潔，博士，助理研究員。

100081 北京，國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心

R778.3

(2017-06-10收稿 2017-07-15修回)

(責任編輯 武建虎)