曲美他嗪對急性前壁心肌梗死心肌缺血再灌注損傷的保護作用

畢 瑩，劉新林，劉小偉，劉軍翔，高博文，周 欣,3，趙季紅

曲美他嗪對急性前壁心肌梗死心肌缺血再灌注損傷的保護作用

畢 瑩1，劉新林1，劉小偉1，劉軍翔1，高博文2，周 欣1,3，趙季紅1

目的觀察急性前壁心肌梗死患者應用曲美他嗪(trimetazidine, TMZ)對急診經皮冠狀動脈介入治療術(percutaneous coronary interventions, PCI)后心肌缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion, I/R)的保護作用。方法266例初發ST段抬高型急性前壁心肌梗死患者隨機分為曲美他嗪組(132例)和對照組(134例)。曲美他嗪組于確診急性心肌梗死后即刻給予負荷劑量曲美他嗪(60 mg)，術后繼續應用曲美他嗪(20 mg,3/d)3個月。記錄兩組患者PCI術中TIMI血流分級和TIMI心肌組織灌注分級(TIMI myocardial perfusiongrade, TMPG)。術后24 h分別測定兩組患者血清肌鈣蛋白I(cTNI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。在PCI術前及術后1、3個月分別超聲心動圖測量左室射血分數。結果與對照組相比，曲美他嗪組PCI術中血流達到TIMI-3級和TMPG-3級例數較多，術后24 h心肌酶TNI[(17.04±1.71)ng/mlvs(14.39±1.42)ng/ml，P=0.001]、CKMB[(90.32±9.26)U/Lvs(82.55±8.04)U/L，P=0.001]較顯著降低。PCI術后3個月，曲美他嗪組患者左室射血分數明顯優于對照組[(54.81±3.27)%比(52.26±2.55)%，P=0.001]。結論急性前壁心肌梗死患者早期應用曲美他嗪能降低PCI術中心肌缺血再灌注損傷，長期應用曲美他嗪能夠改善遠期心臟功能。

曲美他嗪；急性前壁心肌梗死；再灌注治療；缺血再灌注損傷

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是全球范圍內主要致死原因之一，經皮冠狀動脈介入治療術(percutaneous coronary interventions, PCI)能夠有效挽救缺血心肌，已成為目前急性心肌梗死首選的再灌注治療方法，但是缺血再灌注(ischemia reperfusion, I/R)損傷的出現會導致梗死面積擴大、心功能惡化、心肌梗死后并發癥增加，明顯削弱了心肌獲益。因此，如何減少缺血再灌注損傷、改善梗死后的心臟功能成為目前研究的主要方向。抗心絞痛藥物曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)為哌嗪類衍生物，目前主要用于穩定型冠心病患者，具有改善心肌能量代謝、清除氧自由基、減輕Ca2+超載、抑制中性粒細胞聚集等作用。本研究旨在探索急性心肌梗死患者應用曲美他嗪藥物對PCI術后心肌缺血再灌注損傷的保護作用。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2013-12至2015-12武警后勤學院附屬醫院心臟中心初發ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的患者，共266例，入選標準：典型臨床表現、心電圖動態演變及心肌酶異常，發病時間小于6 h。排除標準：主動脈夾層及主動脈瘤、急性肺栓塞、心包炎、心肌炎、急慢性感染、血液系統性疾病、惡性腫瘤及自身免疫性疾病、嚴重肝、腎、腦、肺等功能障礙，同時除外PCI術未開通罪犯血管的患者。共入選266例，按隨機數字法分為2組，曲美他嗪組132例和對照組134例。

1.2 主要儀器與試劑 西門子ADVIA2400生化分析儀，美國強生Vitros5600全自動生化免疫分析儀，尿素氮測定試劑盒(脲酶法，精密度0.1 mmol/L)，肌酐測定試劑盒(酶法，精密度0.9 μmol/L)，肌酸激酶同工酶MB測定試劑包(化學發光法，精密度0.506 U/L)，血清肌鈣蛋白I檢測試劑包(英國Ortho Clinical Diagnostics臨床診斷公司，精密度0.01 ng/ml)，飛利浦IE33多普勒彩色超聲診斷儀。

1.3 方法 所有患者接受常規抗血小板、抗凝、他汀類、硝酸酯類、ACEI/ARB類、β受體阻斷藥等治療。曲美他嗪組于確診急性心肌梗死后即刻給予負荷劑量曲美他嗪(施維雅制藥有限公司，60 mg)，術后繼續應用曲美他嗪(20 mg，3/d)1個月。經3名高年資介入醫師獨立評估兩組患者術中TIMI血流分級和TIMI心肌組織灌注分級(TMPG)[1]。分別于PCI術前及術后24 h測定血清肌鈣蛋白(cTNI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)；術前及術后1個月、3個月行心臟超聲檢查，測量左室射血分數(LVEF)。各項指標測定均由本院固定專業技術人員完成。

2 結 果

2.1 一般資料比較 曲美他嗪組和對照組患者性別、年齡、高血壓史、糖尿病史等一般情況比較,無統計學差異(表1)。

表1 初發ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的兩組一般資料比較

2.2 PCI術中冠脈血流情況比較 術中冠脈血流達到TIMI-3級的比例，曲美他嗪組(78.8%)略高于對照組(75.4%)；心肌組織灌注達到TMPG-3級的比例，曲美他嗪組(80.3%)略高于對照組(76.1%)，但差異均無統計學意義。

2.3 心肌酶學參數變化 術前兩組患者cTNI、CK-MB水平差異均無統計學意義，術后24 h測定兩組患者cTNI和CK-MB水平，與對照組比較，曲美他嗪組能顯著降低患者cTNI(P<0.05，表3)。

表2 初發ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的兩組術中冠脈血流比較

表3初發ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的兩組心肌酶學參數比較

心肌酶學參數對照組(n=134)TMZ組(n=132)術前cTNI(ng/ml)2．05±0．462．14±0．54術后cTNI(ng/ml)17．04±1．7114．39±1．42①術前CK?MB(U/L)39．93±5．7140．40±6．34術后CK?MB(U/L)90．32±9．2682．55±8．04①

注：cTNI，心肌肌鈣蛋白；CK-MB，肌酸激酶同工酶；與對照組比較，①P<0.05

2.4 心功能變化 術前兩組左室射血分數差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者術后心功能較術前均顯著好轉(P<0.05)，與對照組相比，曲美他嗪組在PCI術后7 d有改善患者心功能的趨勢但差異無統計學意義，術后1個月曲美他嗪組患者LVEF較對照組有明顯改善(P<0.05，表4)。

表4 初發ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死行急診PCI治療的兩組PCI前后左室射血分數比較 (%；

注：與治療前比較, ①P<0.05；與對照組比較, ②P<0.05

3 討 論

急性心肌梗死是目前冠心病主要死亡原因，臨床上主要是通過急診PCI治療的方法來盡快開通梗死相關血管，恢復缺血心肌血流供應，改善患者近期與遠期預后。但臨床研究發現，急性心肌梗死進行再灌注治療患者轉歸差異較大，一方面有可能與PCI操作較易引起局部血管內膜損傷及隨后的一系列炎癥反應導致心肌損傷相關，另一方面與開通血管過程中出現心肌組織水平灌注缺乏及缺血再灌注損傷相關[2]。I/R損傷是指一定時間缺血的組織細胞在恢復血流后，不僅功能未得到恢復，反而使心肌損傷加重的現象，包括出現心律失常、心肌頓抑、梗死面積擴大、微血管損傷以及不可逆的細胞損傷等[3]。

缺血再灌注損傷的出現降低了再灌注療法的心肌獲益。目前缺血再灌注的發生機制尚未完全闡明，多項研究結果顯示，很多機制都在這一病理過程中發揮了作用，如心肌代謝障礙、氧自由基產生過多、中性粒細胞聚積、內皮功能受損、鈣離子超載、細胞凋亡、免疫系統反應等[4]。同時再灌注過程中無復流(no-reflow, NR)的發生也是造成心肌損傷的原因之一。目前無復流的發生機制尚無明確定論，多種學說聚焦于嚴重的微循環功能失調層面，如循環末端血栓形成、毛細血管內紅細胞及中性粒細胞阻塞、內皮損傷、間質水腫等方面[5,6]。有研究表明，無復流是PCI術后死亡的獨立預測因子，且與PCI術后不良心血管事件的發生密切相關[7]。因此若能在PCI術前予以一定的藥物干預，改善心肌組織水平的灌注，減少缺血再灌注損傷，能保護心肌細胞，有效改善心功能及患者的預后。

Bonello等[8]研究顯示，穩定型心絞痛患者PCI術前口服60 mg曲美他嗪較對照組能顯著降低各個測量時段的心肌酶水平，減少PCI相關的心肌損傷。曲美他嗪能夠減輕心肌損傷的主要作用機制是保護細胞在缺血缺氧情況下的能量代謝，通過選擇性抑制線粒體長鏈3-酮酯酰CoA硫解酶，抑制脂肪酸氧化，促進葡萄糖氧化，從而使消耗相同氧分子產生更多的能量，對缺血缺氧狀態下心肌細胞具有一定程度的保護作用；同時心肌組織對脂肪酸利用率降低，使H+和乳酸堆積造成的細胞內酸中毒減少[9]，Na+-H+交換減弱，Na+內流減少，進而降低鈣離子超載，Ca2+引起的線粒體腫脹減輕，保護線粒體正常的結構及其氧化磷酸化功能，可直接提高組織細胞對缺氧損傷的耐受性；此外，曲美他嗪還可減輕氧毒性，預防氧自由基對細胞膜的損害作用[10]；另外，它還抑制中性粒細胞聚集，減輕心肌細胞中性粒細胞的浸潤，減輕炎癥反應，對心肌缺血產生有利影響。曲美他嗪在急性冠脈綜合征患者的大規模硬終點(病死率)研究中沒有看到明顯獲益[11]，但隨著研究深入，曲美他嗪在急性冠脈綜合征患者中的報道不斷增加。Di Pasquale等[12]研究發現，急性前壁心肌梗死患者溶栓前給予曲美他嗪，可減少再灌注損傷和心肌梗死面積，還可改善心肌梗死后的心臟重塑，對心肌梗死的治療有積極意義。2007 年ESC非ST段抬高型急性冠脈綜合征(ACS)指南將曲美他嗪列為非ST段抬高型急性心肌梗死治療新藥。

曲美他嗪口服給藥吸收迅速，1 h血藥濃度可達峰濃度的50%。本實驗中確診急性心肌梗死后即刻給予口服負荷劑量曲美他嗪，對比觀察曲美他嗪在ST段抬高型急性廣泛前壁心肌梗死患者行急診PCI治療后的臨床療效。結果顯示：早期應用曲美他嗪可以降低患者在PCI術中無復流的發生率，但是與對照組相比，并無統計學差異，其原因可能源于病例偏少，在未來研究中，筆者將繼續擴大臨床樣本量，進一步觀察曲美他嗪對改善術中心肌組織灌注的影響。術后24 h測定兩組患者cTNI和CK-MB水平，與對照組比較，曲美他嗪組能顯著降低患者cTNI和CK-MB水平。術后觀察3個月時曲美他嗪組患者的心功能明顯優于對照組。可見，急性前壁心肌梗死患者早期應用曲美他嗪，可減輕心肌缺血再灌注損傷，長期應用其能改善缺血心肌的能量代謝，改善左心室的收縮功能，同時曲美他嗪具有良好的耐受性和安全性，在急性心肌梗死的藥物治療方面是一種有益的輔助治療方法。

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Protectiveeffectoftrimetazidineonmyocardialischemia-reperfusioninjuryinpatientswithacuteanteriormyocardialinfarction

BI Ying1, LIU Xinlin1, LIU Xiaowei1, LIU Junxiang1,GAO Bowen2, ZHOU Xin1,3,and ZHAO Jihong1.
1.Department of Cardiology, Affiliated Hospital, Logistics College of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162, China；2.Student Second Troop, Logistics College of Chinese People’s Armed Police Force,Tianjin 300309, China；3.Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Target Organ Injury,Tianjin 300162, China

ObjectiveTo observe the protective effect of trimetazidine on myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury in patients with acute anterior myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention(PCI).Methods266 cases of newly diagnosed anterior acute ST segment elevation myocardial infarction were randomly divided into the trimetazidine group (132 cases) and the control group (134 cases). The treatment group

loading-dose trimetazidine of 60 mg before PCI and continued to take trimetazidine(20 mg tid) for three months after PCI. TIMI flow grade and TIMI myocardial perfusion grade(TMPG) of each group were recorded during PCI. The cardiac troponin Ic (cTNI) and creatine kinase-MB (CK-MB) levels of each group were measured 24 hours after operation. Left ventricular ejection fraction was also detected before PCI and at one month and three months after PCI by echocardiographic measurements.ResultsThere were more cases of TIMI-3 blood flow and TMPG-3 myocardial perfusion in the trimetazidine group than in the control group. After PCI, the levels of cTNI[(17.04±1.71)ng/mlvs(14.39±1.42)ng/ml，P=0.001] and CK-MB[(90.32±9.26)U/Lvs(82.55±8.04) U/L，P=0.001] in the trimetazidine group were significantly lower than those of the control group. Left ventricular ejection fraction of the trimetazidine group was also significantly higher than that of the control group[(54.81±3.27)%vs(52.26±2.55)%，P=0.001] at three months after PCI.ConclusionsEarly application of trimetazidine in patients with acute anterior myocardial infarction can reduce ischemia reperfusion (I/R) injury during PCI and long-term use of trimetazidine can improve heart function.

trimetazidine; acute anterior myocardial infarction; reperfusion therapy; ischemia-reperfusion injury

中國健康促進基金會心臟康復與代謝治療藥物研究基金資助項目(2015)，武警后勤學院附屬醫院種子基金重點項目(編號：FYZ201502)

畢 瑩,碩士,醫師。

1.300162 天津，武警后勤學院附屬醫院心臟中心；2.300309 天津，武警后勤學院學員二旅；3.300162，天津市心血管重塑與靶器官損傷重點實驗室

趙季紅，E-mail：zjhwj@126.com

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(2017-05-26收稿 2017-07-10修回)

(責任編輯 岳建華)